颠覆认知!Science:新论文改写“细胞分裂”基因表达理论
2017/10/21
2017年上半年,”肺部具有造血功能”、”DNA复制与我们想象的并不同”等改写教科书的发现引发了强烈关注。近日,一篇发表在Science杂志上的论文再次颠覆了传统认知。来自美国宾夕法尼亚大学的科学家们证实,先前学界提出的细胞分裂期间的基因表达理论是有误的。


图片来源:网络

细胞分裂是一切生物生长、发育、繁殖的基础,主要包括有丝分裂、减数分裂和无丝分裂。长期以来,研究者们认为,在细胞分裂期间,基因会变得“沉默”,不会被转录成蛋白质或调控分子(regulatory molecules)。这一观点引发的一个思考是:在细胞分裂后,基因是如何正确地重新激活的呢?

在这项新研究中,科学家们发现,在细胞复制期间,基因表达实际上仍在继续,并未彻底“暂停”。


Kenneth S. Zaret, Ph.D(图片来源:Zaret Laboratory)

关键方法

论文的通讯作者Kenneth S. Zaret博士说:“我们知道,人体中被发现的不同细胞类型有200种左右。一个细胞表达的基因决定了它究竟是皮肤细胞、神经细胞,还是心肌细胞。我们最初的研究目标是,弄清楚细胞如何从‘沉默的基因状态’转变为‘完全激活的基因状态’,从而决定自己的‘最终身份’,即,是哪种细胞类型。”

Zaret博士实验室的Katherine C. Palozola在解开这一“谜题”中发挥了关键作用,因为她首次找到了一种在分裂期间观察活细胞中基因活性的方法。使用人类肝脏细胞系,她标记了核酸尿苷(nucleic acid uridine),从而据此来观察哪些基因在细胞复制期间依然是活跃的。


Katherine Palozola(图片来源:Zaret Laboratory)

惊人发现

“令我们感到惊讶的是,尽管水平很低,但在复制期间,基因表达其实仍在继续。”Palozola说。

具体来说,研究发现,尽管在细胞复制期间,染色体非常紧凑(小贴士:有丝分裂前期,细胞内松散的染色质会凝缩成染色体),调控分子的序列被“埋藏”,且先前被假定无法被转录,但大多数基因以及它们的附近区域依然在积极地表达。


Image of chromosomes in uncondensed form (left) and condensed form in dividing cell (right).Credit: The lab of Ken Zaret, PhD, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania

此外,研究人员还发现了细胞在分裂结束后是如何“觉醒”,并回忆起“它们是谁”的。原来,最终驱动细胞分化指同一来源的细胞逐渐产生出形态结构、功能特征各不相同的细胞类群的过程的是增强子序列。

增强子是指增加同它连锁的基因转录频率的DNA序列,可以位于基因的5’端,也可位于基因的3’端,有的还可位于基因的内含子中。增强子的效应很明显,一般能使基因转录频率增加10~200倍,有的甚至可以高达上千倍。在先前的一项研究中,其它科学家团队曾证实,在细胞分裂期间,增强子会“小睡”约30分钟,然后在一个细胞分裂周期结束后再次“上线”。

作者点评

Zaret博士总结道:“关于这项研究,最令人惊讶的是,它让我们不得不“抛弃”那些我们曾以为正确的基因调控方面的基本认识。我们希望,最终,基于这一成果以及后续研究能够提高我们改变细胞‘身份’的能力,为科学研究和开发治疗方案创造新的细胞和组织。”

参考资料:

Mitotic transcription and waves of gene reactivation during mitotic exit

How does a cell maintain its identity during replication?

细胞分裂

增强子

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  • Mitotic transcription and waves of gene reactivation during mitotic exit

    Although the genome is generally thought to be transcriptionally silent during mitosis, technical limitations have prevented sensitive mapping of transcription during mitosis and mitotic exit. Thus, the means by which the interphase expression pattern is transduced to daughter cells have been unclear. We used 5-ethynyluridine to pulse-label transcripts during mitosis and mitotic exit and find that many genes exhibit transcription during mitosis, as confirmed by FITC-UTP labeling, RNA FISH, and RT-qPCR. The first round of transcription immediately following mitosis primarily activates genes involved in the growth and rebuilding of daughter cells, rather than cell type-specific functions. We propose that the cell’s transcription pattern is largely retained at a low level through mitosis, whereas the amplitude of transcription observed in interphase is re-established during mitotic exit.

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