维生素D为什么这么多功能?科学家找到解析利器
2017/10/19
维生素D越来越多的功能像谜一样困扰着研究人员,但研究它的分子机理并非易事。科学家们找到了结合激素调节蛋白的增强子区域,用CRISPR技术删除它,在小鼠中区分了两种不同的途径。这为维生素D相关疾病的综合治疗打开一道大门。


人们熟知维生素D是骨骼生长所必需。而最近的研究进展发现它与抗衰老、抗炎症、抗肿瘤以及神经系统的健康发育都挂上了钩。但对于补充维生素D能否真的预防感冒?人们是否真正缺乏维生素D?……等等方面都存在着争论。这是由于维生素D在体内的活性成分如何起作用的分子机理还未被完全了解,而之前的功能研究大多是从流行病学的角度做的相关性研究。

维生素D的活性成分在体内分两条途径起作用

非活性的维生素D从饮食中获得或可以由皮肤产生,然后在肾脏中转化为其活性形式——骨化三醇(calcitriol)。骨化三醇也可以在身体的其他部位,包括皮肤细胞和免疫细胞中被转化。

但在一些非肾脏部位,骨化三醇似乎起着一个完全不同的目的:它在调节矿物质中不发挥作用,它的产生是由炎症诱导的,而不是像在肾脏中由骨化三醇合成激素控制的。

CRISPR技术生产的小鼠可区分这两个途径

生物医学研究人员对理解非肾脏区域骨化三醇的产生以及和炎症性疾病的联系,包括多发性硬化症、关节炎等,有着极大的兴趣。他们想知道维生素D是否有可能被用于治疗这些疾病。然而,由于不能单独区分开肾脏和非肾脏区域维生素D激活的途径,这方面的研究一直受到阻碍。

美国威斯康星大学由J. Wesley Pike领导的一个研究小组,现在已经克服了这个障碍,利用CRISPR/ CAS技术生产的小鼠可以对其肾脏的维生素D活化进行特异性控制。相关研究结果已在Journal of Biological Chemistry网站上在线发表,将于10月20日正式出版。

第一作者Mark Meyer说:“通过创造这些小鼠,我们可以只在肾脏中关闭内分泌调节生产骨化三醇。这样做,我们可以专注于研究骨化三醇的炎症调控。”

研究人员找到了相关增强子的区域

生产骨化三醇的酶是CYP27B1,但在实验小鼠中,研究团队删除的基因组区域远离编码这种酶的基因。研究者删除的是CYP27B1基因增强子区域。这些区域的DNA和参与维生素D激素控制调节的特定蛋白质相结合,通过导致基因组DNA重排的方式提高CYP27B1的生产。

重要的是,删除这个区域就能杜绝CYP27B1被激素调控,但不影响与炎症相关的分子激活CYP27B1。这个区域是允许研究人员分别研究两种诱导途径生产骨化三醇的关键。

该区域是否突变在临床上有重要意义

而研究团队的长期目标是了解骨化三醇在炎症性疾病中的作用,基因组的肾脏特异性增强子区域的鉴定已经为骨代谢紊乱的机制提供见解。Meyer和一位旨在了解儿童骨骼疾病的临床医生展开合作,正在检查患者是否在小鼠体内发现的同一增强子区域有突变。

Meyer说:“这样的信息也许能告诉临床医生哪种治疗方法对患者最合适。”因为目前许多骨骼疾病都是用钙和维生素D补充剂治疗的,但是在那些维生素D调节区域有突变的患者实际上可能会受到钙补充的损害。

参考资料

1) A Kidney-specific genetic control modulein mice governs endocrine regulation of the cytochrome P450 gene Cyp27b1 essential for vitamin D3 activation

2) Untangling vitamin D activation pathways in inflammation and bone health

3) 还能抗衰老?!维生素D的好处远超现有观点

4) NEJM:维生素D缺乏可能言过其实

5) JAMA:破除“谣言”!儿童服用高剂量维生素D并不能减少冬季感冒

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  • A Kidney-specific genetic control module in mice governs endocrine regulation of the cytochrome P450 gene Cyp27b1 essential for vitamin D3 activation

    The vitamin D endocrine system regulates mineral homeostasis through its activities in the intestine, kidney, and bone. Terminal activation of vitamin D3 to its hormonal form, 1,25(OH)2D3, occurs in the kidney via the cytochrome P450 enzyme CYP27B1. Despite its importance in vitamin D metabolism, the molecular mechanisms underlying the regulation of the gene for this enzyme, Cyp27b1, are unknown. Here, we identified a kidney-specific control module governed by a renal cell-specific chromatin structure located distal to Cyp27b1 that mediates unique basal and parathyroid hormone (PTH)-, fibroblast growth factor 23 (FGF23)-, and 1,25(OH)2D3-mediated regulation of Cyp27b1 expression. Selective genomic deletion of key components within this module in mice resulted in loss of either PTH induction or FGF23 and 1,25(OH)2D3 suppression of Cyp27b1 gene expression; the former loss caused a debilitating skeletal phenotype, whereas the latter conferred a quasi-normal bone mineral phenotype through compensatory homeostatic mechanisms involving Cyp24a1. We found that Cyp27b1 is also expressed at low levels in non-renal cells, in which transcription was modulated exclusively by local factors via a process that was unaffected by deletion of the kidney-specific module. These results reveal that differential regulation of Cyp27b1 expression represents a mechanism whereby 1,25(OH)2D3 can fulfill separate functional roles: first in the kidney to control mineral homeostasis and second in extra-renal cells to regulate target genes linked to specific biological responses. Furthermore, we conclude that these mouse models open new avenues for the study of vitamin D metabolism and its involvement in therapeutic strategies for human health and disease.

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