糖如何加剧癌症?Nature子刊为你揭示
2017/10/17
众所周知,癌细胞比普通细胞摄入更高水平的葡萄糖并经历更多糖酵解途径,但这背后的机制一直尚未明确。近日,发表于Nature Communications上的一项研究揭示了些许答案。


早在1923年,德国诺贝尔奖获得者Otto Warburg就观察到,与正常细胞相比,癌细胞几乎是“嗜糖如命”。这种现象也成为正常细胞通过异常代谢转变癌细胞的第一个标志,被称为“Warburg效应”。

既然如此,那么,我们能否能阻断癌细胞的糖供应,把它们“饿死”呢?听上去虽然是个好方法,但问题是,目前还无法做到选择性地阻断癌细胞摄入糖而不影响正常细胞。

为了寻找能特异性地“饿死”癌细胞的方法。科学家们一直在努力探究Warburg效应背后具体的生物学机制。近日,来自鲁汶大学的一项研究让人们离这一目标又进了一步——他们发现,糖酵解速率能通过果糖1,6-二磷酸激活一种与癌细胞增殖相关的蛋白——Ras。

研究人员Johan Thevelein说:“我们的研究揭示了癌细胞的过度糖分摄入如何导致持续刺激癌症发展和生长的恶性循环。因此,它能够解释Warburg效应的强度与肿瘤侵袭性之间的相关性。这种糖与癌症之间的关系有着深远的影响。我们的结果为这一领域的未来研究提供了一个基础。”

研究小组用糖酵解高度活跃的酵母细胞进行了研究。具体来说,他们观察了一种广泛存在于各种真核生物中的基因家族——Ras,这是一种原癌基因,许多癌症中都会出现Ras突变。

在酵母菌中观察到,糖降解能通过果糖1,6-二磷酸激活Ras蛋白,后者刺激酵母和癌细胞的增殖。令人惊讶的是,这种机制在漫长进化过程中十分保守,从酵母细胞到人类中都存在。

这一研究表明,过量摄入葡萄糖的酵母会导致Ras蛋白过度激活,从而让细胞“疯长”。但是,研究人员表示,这些发现不足以确定Warburg效应的主要原因,还需要进一步研究加以验证。

参考资料:

Fructose-1,6-bisphosphate couples glycolytic flux to activation of Ras

A Nine-Year Collaboration Has Just Shown How Sugar Exacerbates Cancer

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  • Fructose-1,6-bisphosphate couples glycolytic flux to activation of Ras

    Yeast and cancer cells share the unusual characteristic of favoring fermentation of sugar over respiration. We now reveal an evolutionary conserved mechanism linking fermentation to activation of Ras, a major regulator of cell proliferation in yeast and mammalian cells, and prime proto-oncogene product. A yeast mutant (tps1∆) with overactive influx of glucose into glycolysis and hyperaccumulation of Fru1,6bisP, shows hyperactivation of Ras, which causes its glucose growth defect by triggering apoptosis. Fru1,6bisP is a potent activator of Ras in permeabilized yeast cells, likely acting through Cdc25. As in yeast, glucose triggers activation of Ras and its downstream targets MEK and ERK in mammalian cells. Biolayer interferometry measurements show that physiological concentrations of Fru1,6bisP stimulate dissociation of the pure Sos1/H-Ras complex. Thermal shift assay confirms direct binding to Sos1, the mammalian ortholog of Cdc25. Our results suggest that the Warburg effect creates a vicious cycle through Fru1,6bisP activation of Ras, by which enhanced fermentation stimulates oncogenic potency.

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