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这项20年前被发现,获得诺奖的重要技术,终于要带来新药?

2017/10/23 来源:药明康德
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导读
目前上市的大多数药物,无论是药片还是生物制品,大都针对功能异常的蛋白质并试图把它们从体内消除。相比之下,RNAi(RNA干扰)可以追溯到蛋白质生产错误的根源,将基因到蛋白的表达途径关闭。可以说,RNAi是一种从源头上治愈疾病的手段。

本文转载自“药明康德”。

目前上市的大多数药物,无论是药片还是生物制品,大都针对功能异常的蛋白质并试图把它们从体内消除。相比之下,RNAi(RNA干扰)可以追溯到蛋白质生产错误的根源,将基因到蛋白的表达途径关闭。可以说,RNAi是一种从源头上治愈疾病的手段。

今年9月,一项至关重要的RNAi新药晚期临床试验迎来了结果。Alnylam和赛诺菲(Sanofi)合作开发的RNAi新药patisiran治疗多发神经病变性遗传性ATTR型淀粉样变的3期临床试验表明,这种药物是有效的,而且安全。

这个消息可谓是振奋人心。科学家们几十年来一直在使用RNA干扰技术来使基因沉默。生物学的研究取得突破已经过去20多年,但是,如何安全有效地将RNAi治疗方法提供给正确的细胞是一个漫长而缓慢的过程。

线虫的巨大成功如何在人体里重现?

RNA干扰的现象在20世纪90年代首次在线虫中被观察到,1998年两位科学家Andrew Fire博士和Craig Mello博士在《Nature》上发表了一篇论文,证明了线虫的基因可以被沉默而不表达。这项突破性成果很快就在2006年获得诺贝尔生理学或医学奖。从那时起,许多公司开始尝试开发基于RNAi的新型治疗药物。


▲2006年诺贝尔生理学或医学奖获得者Andrew Fire博士(左)和Craig Mello博士(图片来源:STAT)

期望越高,压力越大。研发创新药物也是如此。

科学家在开发RNAi药物过程中遇到了重重困难。许多公司遗憾地发现:虽然基因沉默在线虫中很简单,但在哺乳动物体内要复杂得多。

RNAi输送系统非常复杂。安全问题多年来一直困扰着RNAi领域:当RNAi治疗未被传递到正确的组织时,会出现预料之外的危险副作用,而这些副作用在之前的动物实验中并没有观测到。

由于药物安全输送的突出问题,最初开发的RNAi药物均以失败告终。去年,Alnylam不得不撤销其临床进展最快药物之一revusiran。因为该药物在称为转甲状腺素蛋白淀粉样变性的罕见神经疾病中使患者加剧了疼痛。有几名患者在临床试验中死亡,目前尚不清楚原因。

如何将RNAi负载安全地放置在正确的组织中,最大限度地减少对其他身体功能的影响。成为RNAi药物开发中最具有挑战性的难题。


▲通过诱导基因靶标转录物的降解,RNAi沉默或降低基因的表达(图片来源:Thermo Fisher)

包括Alnylam在内的一些生物公司越挫越勇,积极地研究如何用更好的方法把RNAi药物输送到正确的人体组织。目前有几种不同的技术来改善药物输送,并且提高安全性。例如Alnylam将RNAi药物与脂质纳米颗粒或脂肪结合的方法,使它到达肝脏。另一种广泛使用的方法是把小干扰RNA( Small Interfering RNA, siRNA) 与一种称为称为“ GalNAc ”的糖衍生物相连,帮助其在肝脏中安全工作。这种经过修饰的siRNA不但更容易被细胞吸收,而且具备更高的稳定性,使得siRNA的疗效更持久。

这两种方法都在临床前实验中表现出应用前景,脂质纳米颗粒方法被用在Alnylam公司的新药patisiran上,在治疗多发神经病变性遗传性ATTR型淀粉样变的3期临床实验中取得了积极结果。所以最初困扰RNAi领域的安全输送的障碍似乎是可以克服的。实现这一结果,Alnylam花了15年时间,超过10亿美元的努力。

哪些RNAi生物公司正在拥抱变革?

除了patisiran,Alnylam共有8种RNAi药物正在临床试验阶段,治疗从乙肝到高胆固醇等疾病。Alnylam另外一款治疗超罕见卟啉症的RNAi药物givosiran已经获得FDA的突破性疗法认定,早期临床试验数据积极,3期临床将于今年第四季度开始。今年7月,血友病创新RNAi药物fitusiran公布了临床2期良好结果,该药物同样使用了Alnylam的ESC-GalNAc共轭技术,使皮下给药具有更高的效力和耐久性。去年11月,治疗高胆固醇的Inclisiran也完成了临床2期试验,结果良好。

另一个最接近RNAi的成功药物来自于Ionis和Biogen,2016年底获得了FDA的批准,这种名为Spinraza的新药治疗脊髓性肌肉萎缩(SMA)。患有该疾病的儿童不能产生足够的称为SMN的蛋白质,该药物通过扩增产生蛋白质的基因起作用,从而允许身体产生更多的蛋白质。在某种意义上说,它与基因沉默相反,但是该药物的上市相当于对沉默或扩增有缺陷基因的药物机理的一般概念验证。


其他一些公司也在纷纷拥抱技术变革,致力于采用RNAi药物治疗中枢神经系统疾病或加强癌症免疫治疗的效果。

Arrowhead公司近期公布了RNAi药物ARC-520在乙肝患者中的2期临床结果。基于试验数据,该公司认为这款RNAi药物可以作为治疗慢性HBV的基石治疗。因为它可以直接抵抗HBV病毒的所有产物,并具有与其他药物协同作用的能力。

Dicerna公司RNAi药物治疗原发性高氧尿症,一种罕见的遗传性疾病,尿液中的草酸盐的物质过量生成和积累。公司的RNAi药物旨在关闭产生所有过量草酸盐的酶,即将进入临床。

RXi公司和Wave Life Sciences公司都在研究采用RNAi药物治疗更加广泛的疾病类型,包括癌症。

未来突破在哪里?

如今,我们已经习惯单克隆抗体做为一个非常重要的新药类别。但是,单抗在研发过程中几乎遇到了与RNAi一样多的障碍。早在1984年,就有三位科学家因为单克隆抗体的发现而获得诺贝尔奖。然而直到近二十年之后,成型的单抗药物才逐渐问世。如今,以单抗药物为主体的免疫疗法,成了攻克癌症等重大疾病的主力军之一。

无数科学家的坚持不懈解决了研发和生产方面各种大小困难,才使得单抗得以在药物史上占有重要一席之地。业内人士指出,如果可以在肝脏以为工作,RNAi也可以拥有很高的治疗价值。

越来越多的学术机构重拾对于RNAi基础问题的研究热情。

Locana公司是由加利福尼亚大学圣地亚哥分校(University of California, San Diego)的RNA研究员Gene Yeo创立的,他认为可以打破肝脏屏障。该公司的目标是使用CRISPR基因编辑来研发可以传递到中枢神经系统的RNA药物。

这显然是一项艰巨的任务。Gene Yeo教授采用的方法是CRISPR来靶向RNA而不是DNA。常规CRISPR是利用Cas9蛋白识别并绑定特定DNA序列,再进行切割,而 Yeo教授团队修改了Cas9蛋白,让其能绑定并编辑RNA而非DNA。


▲研究人员使用CRISPR来摧毁肌营养不良症患者的肌肉细胞中的致命的重复性RNA(红色),未处理的细胞(左)和用CRISPR处理后的细胞(右)(图片来源:MIT Technology Review)

该研究组近日在《细胞》上发表论文,利用CRISPR技术能消除亨廷顿舞蹈症和肌萎缩侧索硬化症(ALS)的细胞中95%以上的RNA错误重复序列。患病细胞变得类似健康细胞。Yeo教授认为,由有害RNA重复引起的20多种遗传性疾病都可能从这种治疗中获益。

获得1993年诺贝尔生理学或医学奖的遗传学家Phil Sharp教授曾表示,他相信RNAi终将造福患者。在他看来,像RNAi这种可能带来医学革命的技术,想要迎来大规模的应用,再等上多久都不算奇怪。

还好我们也许不需要等待太久。随着Alnylam公司的药物晚期临床试验大获成功,我们很快有望迎接一个新类别药物的到来。

这项近20年前被发现,并于2006年获得诺贝尔生理学或医学奖的重要科学技术,帮助人类攻克罕见疾病乃至更多的复杂常见疾病,终将成为可能。

参考资料:

[1] A drug with the startling power to mute defective genes raises hopes for a new class of therapies — but hurdles abound

[2] Alnylam’s rare disease drug shines in trial, paving way for a brand-new class of medicines

[3] When a Nobel Prize brings a shower of hype: the roller coaster ride of RNAi

[4] Alnylam公司官网

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