NAT MED:免疫细胞吃掉“燃脂素”,让你长胖
2017/10/11
我们体内的免疫细胞竟然能导致肥胖?一项最新研究发现,巨噬细胞能够清除促进脂肪分解的神经递质——去甲肾上腺素,从而引发肥胖。


如今,肥胖已成“世界性难题”。导致肥胖的生物学原因十分复杂,缺乏运动、不良的生活习惯、遗传因素、代谢障碍、甚至肠道微生物都可能与其相关。10月9日发表于Nature Medicine上的一项突破性研究中,葡萄牙IGC 研究院(Instituto Gulbenkian de Ciencia)的Ana Domingos教授领导的研究小组发现,一种与神经元功能相关的巨噬细胞也在肥胖中起着直接作用。


免疫细胞与肥胖

众所周知,巨噬细胞是一类免疫细胞,负责体内的炎症反应。有研究发现,在肥胖引发的脂肪组织炎症中,巨噬细胞扮演着重要角色。但是,这些细胞与神经元和脂肪分解之间的关联仍然不清楚。

Ana Domingos教授领导的研究小组早就发现,脂肪组织由一组交感神经细胞支配,它们释放去甲肾上腺素(一种诱导脂肪分解的神经递质)。在这项新研究中,他们进一步发现,这些交感神经细胞与一种特殊类型的巨噬细胞密切接触,他们称其为SAMs(sympathetic neuron-associated macrophages,交感神经相关的巨噬细胞)。SAMs可以清除去甲肾上腺素,与苗条的小鼠相比,肥胖小鼠体内的巨噬细胞更容易附着在这些神经元上。这意味着,SAMs通过降低脂肪中去甲肾上腺素水平,抑制脂肪降解从而导致肥胖。

SAMs上的去甲肾上腺素转运体

那么,为何作为免疫细胞的巨噬细胞能够清除去甲肾上腺素呢?通过在小鼠身上进行进一步研究,研究小组找到答案。

原来,与其他免疫细胞不同,SAMs表面存在去甲肾上腺素转运体(Slc6a2蛋白),因此这些特殊的巨噬细胞能够“吃掉”去甲肾上腺素。研究人员发现,阻断SAMs摄入去甲肾上腺素可以促进脂肪分解、能量消耗和体重减轻。令人欣喜的是,通过对人类神经系统样本的分析,他们发现人类中也存在这种去甲肾上腺素清除分子机制。

Ana Domingos说,“一些阻断这一分子靶点的药物存在有毒的脱靶效应,去甲肾上腺素转运蛋白在SAMs中的作用或许提供了一种解决方法。”这些结果为新的抗肥胖疗法的发展奠定了基础。

参考资料:

Sympathetic neuron–associated macrophages contribute to obesity by importing and metabolizing norepinephrine

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  • Sympathetic neuron–associated macrophages contribute to obesity by importing and metabolizing norepinephrine

    The cellular mechanism(s) linking macrophages to norepinephrine (NE)-mediated regulation of thermogenesis have been a topic of debate. Here we identify sympathetic neuron–associated macrophages (SAMs) as a population of cells that mediate clearance of NE via expression of solute carrier family 6 member 2 (SLC6A2), an NE transporter, and monoamine oxidase A (MAOA), a degradation enzyme. Optogenetic activation of the sympathetic nervous system (SNS) upregulates NE uptake by SAMs and shifts the SAM profile to a more proinflammatory state. NE uptake by SAMs is prevented by genetic deletion of Slc6a2 or inhibition of the encoded transporter. We also observed an increased proportion of SAMs in the SNS of two mouse models of obesity. Genetic ablation of Slc6a2 in SAMs increases brown adipose tissue (BAT) content, causes browning of white fat, increases thermogenesis, and leads to substantial and sustained weight loss in obese mice. We further show that this pathway is conserved, as human sympathetic ganglia also contain SAMs expressing the analogous molecular machinery for NE clearance, which thus constitutes a potential target for obesity treatment.

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