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黑色素瘤复发关键原因被找到,有了新的治疗靶点

2017/09/29 来源:生物探索
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导读
冯小刚电影《非诚勿扰2》中,孙红雷扮演的李香山因患黑色素瘤离开人世,让很多人知道了这种疾病。9月27日,《Nature》期刊最新发表一篇文章,揭示了黑色素瘤复发的关键原因,并提供了一个侧面攻击策略,找到新的治疗靶点。


和电影里黑色素瘤基本治不好的情节设定不一样,近年来,得益于靶向治疗(BRAF抑制剂、MEK抑制剂)和免疫疗法(PD-1、CTLA4抗体)的获批上市,黑色素瘤已经成为所有恶性肿瘤中治疗模式变化最快的瘤种,晚期患者的生存率得到了显著改善。但是,这些治疗策略却面临着耐药性问题,大多数患者都有复发的风险。

这是为什么呢?近期,宾夕法尼亚大学和Wistar研究所的科学家们找到了黑色素瘤复发的关键原因——虽然联合疗法能够阻断癌细胞生长的主要途径,但是这些狡猾的细胞会绕过这些封锁,利用其它的通路继续生长、扩散。

“肿瘤细胞很聪明。”文章共同通讯作者、宾夕法尼亚大学艺术与科学学院生物学郭巍教授(Wei Guo)表示,“一旦第一个途径被药物阻断了,它们会转向其他途径,从而导致疾病‘卷土重来’,甚至于更凶猛。

靶向治疗的瓶颈:肿瘤耐药性

约一半的黑色素瘤源于BRAF基因的突变。BRAF是MAPK/ERK信号通路中的关键蛋白激酶,一旦发生突变,会过度活跃,从而导致细胞过度生长。

所以,科学家研发出抑制BRAF的靶向药物,并取得了一定的疗效。但是,并不是所有的患者都响应该药物,而且即便是疗效明显的患者,也几乎都不可避免地出现了耐药性问题。

为了提高BRAF抑制剂的效果,科学家们又锁定了MAPK/ERK信号通路中另一个关键酶——MEK,并开发出MEK抑制剂。BRAF抑制剂与MEK抑制剂的联合用药,是迄今为止治疗晚期黑色素瘤的最佳治疗方案之一。但是,这些效果都是暂时的。

肿瘤的狡猾 VS人类的智慧

几年前,郭巍教授和其博士后Hezhe Lu发现,相比于其他肿瘤细胞,具备耐药特性的黑色素瘤细胞更具有侵略性。为了解析耐药性发生的原因,郭巍教授和团队分析了BRAF抑制剂或者BRAF/MEK抑制剂组合治疗前后肿瘤细胞的变化。

他们发现, 仅仅使用BRAF抑制剂会重新激活ERK(位于主要信号通路中BRAF的下游),从而瓦解药物对肿瘤的抑制作用。

但是,在与Wistar研究所黑色素瘤研究中心主任Meenhard Herlyn、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院病理学徐小威教授(Xiaowei Xu)团队合作中,却找到了不一样的机制——在许多细胞系和患者肿瘤样本(对联合治疗产生耐药性)中, ERK并未被激活。相反,另一条由PAK酶调控的平行通路被激活了。

最新研究表明,利用PAK抑制剂治疗对联合疗法产生抗性的肿瘤细胞,能够重新压制它们。当研究人员上调PAK蛋白表达量,转移性黑色素瘤细胞会对靶向MAPK通路的抑制剂产生更大的抗药性。PAK蛋白能够通过保护细胞周期、抑制细胞凋亡等多种不同的方式,保护肿瘤细胞的“茁壮成长”。

有意思的是,当研究人员试图将PAK抑制作为一种抵抗肿瘤的策略时,却没有取得预期的效果。“似乎只有当ERK通路被抑制时,PAK蛋白才会‘苏醒’。只有在这种情况下,使用PAK抑制剂,才能看到效果。” 郭巍教授强调道。

对抗肿瘤复发的新策略

由PAK酶家族控制的信号通路有望成为黑色素瘤治疗的新靶点。而这一最新研究对于开发和正确使用PAK抑制剂有着重要指示意义。

“我们的研究提供了一个侧面攻击策略,用于阻止黑色素瘤细胞重新连接信号网络的能力。” Meenhard Herlyn主任认为,“当癌症变得狡猾时,我们需要更加机智。

参考资料:

Melanoma cells rewire to resist drug treatment

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