神经突触如何维持稳态?Nature揭示关键机制
2017/10/13
在经过长达10多年的数千次实验后,科学家们发现,神经突触上有一对分子,能相互作用从而维持稳定的神经元功能。该项研究可以帮助解释大脑如何在数十年间高效、可预测地运作,并可能为一系列神经和精神疾病,包括自闭症、精神分裂症、创伤后应激障碍和成瘾提供新的解决方法。


每当我们学习一项新技能,养成一个新习惯,或者经历一次情感体验时,大脑的神经环路就会发生变化。神经突触似乎处于不断地变化中,但如何维持自己的稳态?

在一项对果蝇的研究中,加州大学旧金山分校(UC San Francisco)的科学家们发现,当神经通信被人为中断时,两种名为“semaphorin(轴突导向因子)”和“plexin(丛状蛋白)”的蛋白质(一起被称为sema-plexin)驱动一种能快速恢复正常功能的代偿反应。由于人类中也存在与果蝇类似的神经通信基础,研究人员认为,新发现的稳态系统或许在人类的生命周期中也能发挥作用,以对抗神经系统紊乱。这一成果发表在9月27日的Nature上。


“这个系统稳定了各种干扰对神经功能的影响。”加州大学旧金山分校的医学教授,该研究的资深作者Graeme W. Davis博士说。“如果你破坏了这种稳定器,你就可能对环境毒素,基因突变,感染或损伤等干扰更不耐受。因此,我们正在设想一种完全不同的方式来对抗疾病——使神经系统对疾病造成的破坏更有“弹性”,从而减轻疾病的严重程度。

动态平衡系统

早在20世纪90年代末,Davis和他的同事们发现,神经元中含有一套能维持神经元功能的动态平衡系统,不仅能够抵抗疾病、损伤等外界干扰,同时也有助于削弱日常活动产生的各种“噪声”,强调重要的学习相关的突触变化。

“我们认为,动态平衡系统提高了信噪比,并在系统中创造了保真度。” Davis说。在过去的二十年里,Davis实验室对神经动态平衡系统的功能进行了细致的观察,但这项新研究首次揭露了神经自我调整的精确分子机制。

Semaphorin和Plexin相互作用

20年前,科学家在果蝇中首次发现了sema-plexin。新研究表明,在大脑发育过程中至关重要的这一信号系统,竟然在成人神经系统中扮演者动态平衡器的角色。

Davis和他的团队利用在果蝇中已经得到充分研究的通信连接——神经肌肉接头(NMJ)进行研究。这种单个的神经细胞向单个肌细胞发送信号的神经肌肉通讯可以很容易地量化,能够对其进行数千次测量,寻找可能会破坏稳态控制的基因突变。经过十多年的实验,他们在神经肌肉接头两个对应的位置找到了一对起着关键作用的分子——semaphorin和plexin。

当研究人员用一种神经毒性化合物削弱并干扰神经肌肉接头突触时,semaphorin将信号从肌肉细胞发送回了神经细胞的神经末梢。这一信号刺激了化学神经递质的增强释放,从而精确地恢复了神经和肌肉之间的正确沟通,维持了神经功能稳定。

Davis说:“这是首次发现神经稳态相干信号系统,将一个细胞与另一个细胞连接起来。”这是一个巨大的进步,但仍有大量的工作需要完成。我们还没有了解如何开启这个信号系统的,以及如何控制它的大小——更不用说观察与哺乳动物大脑疾病联系起来的未来工作。

参考资料:

Range of diseases may result when brain self-regulation goes awry, researchers

Retrograde semaphorin–plexin signalling drives homeostatic synaptic plasticity

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  • Retrograde semaphorin–plexin signalling drives homeostatic synaptic plasticity

    Homeostatic signalling systems ensure stable but flexible neural activity and animal behaviour1, 2, 3, 4. Presynaptic homeostatic plasticity is a conserved form of neuronal homeostatic signalling that is observed in organisms ranging from Drosophila to human1, 5. Defining the underlying molecular mechanisms of neuronal homeostatic signalling will be essential in order to establish clear connections to the causes and progression of neurological disease. During neural development, semaphorin–plexin signalling instructs axon guidance and neuronal morphogenesis6, 7, 8, 9, 10. However, semaphorins and plexins are also expressed in the adult brain11, 12, 13, 14, 15, 16. Here we show that semaphorin 2b (Sema2b) is a target-derived signal that acts upon presynaptic plexin B (PlexB) receptors to mediate the retrograde, homeostatic control of presynaptic neurotransmitter release at the neuromuscular junction in Drosophila. Further, we show that Sema2b–PlexB signalling regulates presynaptic homeostatic plasticity through the cytoplasmic protein Mical and the oxoreductase-dependent control of presynaptic actin. We propose that semaphorin–plexin signalling is an essential platform for the stabilization of synaptic transmission throughout the developing and mature nervous system. These findings may be relevant to the aetiology and treatment of diverse neurological and psychiatric diseases that are characterized by altered or inappropriate neural function and behaviour.

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