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抗癌无间道!免疫卫士竟然是肿瘤耐药帮凶

2017/09/22 来源:学术经纬
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导读
在一些癌症中扮演卫士角色的B细胞,在另一些癌症中则成为了肿瘤的帮凶。一项来自多个研究机构合作的研究发现,在晚期黑色素瘤中,肿瘤浸润B细胞竟然会导致病情进展,以及对多种疗法的耐受。这个意外的结果今日在线发表于《自然》子刊《Nature Communications》上。

本文转载自“学术经纬”

在癌症患者体内,肿瘤浸润B细胞(tumor-infiltrating B cell)往往被认为是免疫卫士。不少研究发现,肿瘤中这些细胞的水平与乳腺癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌等癌症的良好预后高度相关。科学家们也推断,这与B细胞的抗原呈递或抗体制造功能有关。


▲肿瘤浸润B细胞在肿瘤微环境里扮演了重要作用(点击图片可观看大图。图片来源:《Journal of Cell Science》)

然而人体免疫系统的复杂程度远超我们的想象。在一些癌症中扮演卫士角色的B细胞,在另一些癌症中则成为了肿瘤的帮凶。一项来自多个研究机构合作的研究发现,在晚期黑色素瘤中,肿瘤浸润B细胞竟然会导致病情进展,以及对多种疗法的耐受。这个意外的结果今日在线发表于《自然》子刊《Nature Communications》上。

研究人员关注的晚期黑色素瘤是一种难治的疾病。这些肿瘤细胞会对大部分疗法产生耐受,让患者得不到有效的治疗。了解这种难治疾病背后的耐受机制,对于攻克黑色素瘤来说非常重要。

目前,人们已经意识到了肿瘤微环境对于治疗的重要价值。在黑色素瘤中,科学家们发现了浸润T细胞与浸润B细胞的存在。前者与较好的预后有关,而后者虽然占到了所有浸润免疫细胞的三分之一,其功能却没有得到很好的阐明。因此,研究人员想要了解,肿瘤浸润B细胞是否也能为晚期黑色素瘤的治疗带来积极的影响。


▲表达CD20的B细胞与IGF-1的分布有很高的重合(图片来源:《Nature Communications》)

然而研究的结果让这些研究人员们大感意外——肿瘤中的浸润B细胞分布,与一种叫做IGF-1的分子有着高度重合,而IGF-1已知能延长黑色素瘤细胞的存活期,并对常见的药物产生耐受。为什么安全卫士会和破坏分子有着如此亲密的联系?

一开始,研究人员们试图还这些B细胞一个清白。他们从健康人的外周血与黑色素瘤患者的肿瘤处分离出了B细胞,以比较它们在IGF-1的表达上是否有异常。如果两者没有区别,就可以认为IGF-1来自于肿瘤内的其他细胞。这说明B细胞接触这些坏分子也许只是在执行任务。


▲在肿瘤里,B细胞的IGF-1表达量显著上升(图片来源:《Nature Communications》)

但结果让研究人员们失望了。这些来自肿瘤的B细胞里,IGF-1的分子表达量要显著高于对照的B细胞。换句话说,它们的确参与到了IGF-1的合成。堂堂免疫卫士,竟为黑色素瘤的生长和耐药服务!

腐败之下,必有深因。为了找到肿瘤浸润B细胞“叛变”的关键,研究人员们又分析其了这些B细胞其他蛋白的表达情况。实验表明,它们表面的FGFR-3受体蛋白有着明显的激活和水平上升,而FGFR-3的配体正是黑色素瘤细胞持续分泌的FGF-2蛋白。


▲FGFR-3(红色)是黑色素瘤细胞与B细胞交流的关键(图片来源:《Nature Communications》)

这样一来,一副肿瘤浸润B细胞助纣为虐的示意图就昭然若揭了:黑色素瘤持续表达的FGF-2会进入肿瘤微环境,结合B细胞表面的FGFR-3受体,让这些B细胞激活,使得亲炎症的细胞因子水平上升。其中,由肿瘤浸润B细胞释放的IGF-1能反过来调控肿瘤细胞的活性与异质性,让它们对大部分疗法产生耐受。而生长良好的黑色素瘤细胞,则能分泌更多的FGF-2,形成一个正循环,促使病情恶化。


▲黑色素瘤细胞与B细胞之间的对话(图片来源:《Nature Communications》)

“我们的研究结果表明了肿瘤浸润B细胞重要的癌症促进作用,并阐明了B细胞与黑色素瘤细胞分子层面上的对话。这些对话最终会促进肿瘤生长,并对疗法产生耐受。”该研究的主要负责人之一Meenhard Herlyn博士说道。


▲该研究的主要负责人之一Meenhard Herlyn博士(图片来源:Wistar研究所)

这项研究有着重要的临床应用价值。研究人员们开展了一项小型的临床试验,招募了一些在激酶抑制剂/免疫检查点抑制剂治疗后,病情依旧出现进展的晚期黑色素瘤患者。在试验中,研究人员们使用了抗CD20的抗体,来清除肿瘤内的浸润B细胞。按设想,如果没有这些B细胞,黑色素瘤也就得不到IGF-1的支持,从而更容易死亡。

试验结果也验证了这一想法。在10名参与试验的患者中,有6名患者的病情得到了有效控制,其中1名出现了部分缓解,肿瘤的消减程度超过了35%!此外,在剩下4名病情依旧出现进展的患者中,也出现了肿瘤坏死等积极进展。这些结果为将来的抗癌疗法提供了新的思路。


▲本研究的第一作者Rajasekharan Somasundaram博士(图片来源:Wistar研究所)

“我们的结果阐述了肿瘤浸润B细胞在黑色素瘤中产生耐药的全新机制,”本研究的第一作者Rajasekharan Somasundaram博士说道:“这项研究同时也提供了针对肿瘤浸润B细胞,开发晚期黑色素瘤疗法的新思路。”

人体是一座充满宝藏的迷宫,每一个新发现都价值连城。我们期待科学家们能在未来做出更多新发现,早日攻克难治的癌症!

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