可治疗6000多种疾病的DNA药物是如何起作用的?
2017/09/23
英国规模最大的大学之一诺森比亚大学(Northumbria University)或可改善一些由基因突变导致的疾病治疗,如癌症、囊性纤维化等其他6000种潜在遗传性疾病。


英国规模最大的大学之一诺森比亚大学(Northumbria University)或可改善一些由基因突变导致的疾病治疗,如癌症、囊性纤维化等其他6000种潜在遗传性疾病。

据了解,科学家通过使用病毒基因组学(遗传物质)、大数据分析和基因编码发明了一种技术,用于预测病人如何应对直接靶向突变基因的治疗,该方法甚至可以不用接触患者。目前,这项技术可直接应用于市场上的DNA药物、32种临床候选药物,以及未来的基因组编辑等治疗方式。

研究人员通过使用含有非感染性丙型肝炎病毒的人类肝癌细胞的培养物,并通过切割和破坏其基因组来治疗丙肝的药物来实现这一目标。丙型肝炎病毒不善于复制其基因组,在细胞中产生了数以百亿计的变种,这类似于在更广泛的人群中可以发现的基因突变。

因此,研究人员对治疗丙型肝炎病毒的药物进行了测试,并研究了每种药物对丙型肝炎病毒每个变种的影响,以确定哪种药物对哪些变种起作用,以及在何种程度上起作用。虽然目前治疗丙肝的药物一般都很有效,但它们很贵且不能对所有病人起作用。这项发现或可对那些使用这些药物的患者进行更具针对性和个性化的治疗,从而使他们能够安全地用药,并且增大了药物见效的信心。

此外,该技术也会对药物开发产生重大影响,因为公司和医生可以提前知道可以选择哪些病人临床试验,从而使得临床试验将更有可能成功,进而加快新药研发的速度。同样,在新药获批后,医生将能够进行一个简单的检查,安全地、放心地开处方。

领导这项研究的诺森比亚大学细胞与分子科学学院副教授Sterghios A. Moschos博士说:“目前还没有办法知道哪种药物对病人有效,这是一个真正的突破,使这些类型的基因疗法更快地向病人,使他们在同一时间更安全和更有效的。这不仅对制药公司和支付药品的机构来说是昂贵的而且是危险的,对病人本身来说,这也是一个有治疗风险的漫长过程。

研究者表示,他们下一步是计划研究如何将这项技术作为一个单一的预测试验用于临床研究和临床应用,使我们能够预测哪些病人可能对某些类型的基因疗法有反应,以及他们的剂量是多少,无论是实验性的还是经批准的药物。

“在一种叫做基因编辑的新型基因治疗中,这种方法也将扮演重要的角色。基因编辑的临床试验即将在美国开始,从病人身上切除患病的基因,用健康的基因替代它们。”Sterghios A. Moschos博士说。

备注:这项研究使用到的DNA为基础的药物Kynamro、Spinraza、Exondys51和在美国和欧洲批准使用的Vitravene,它们的成本大多数在10万英镑左右。

参考资料:

How patients are likely to respond to DNA drugs

Profiling the Mismatch Tolerance of Argonaute 2 through Deep Sequencing of Sliced Polymorphic Viral RNAs

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  • Profiling the Mismatch Tolerance of Argonaute 2 through Deep Sequencing of Sliced Polymorphic Viral RNAs

    Low allelic and clonal variability among endogenous RNAi targets has focused mismatch tolerance studies to RNAi-active guide strands. However, the inherent genomic instability of RNA viruses such as hepatitis C virus (HCV) gives rise to quasi-species mutants within discrete clones: this facilitates mismatch tolerance studies from a target perspective. We recently quantified the slicing imprecision of Argonaute 2 using small interfering RNA (siRNA) analogs of the DNA-directed RNAi drug TT-034 and next-generation sequencing of 5′ RNA ligase-mediated rapid amplification of cDNA ends (RACE-SEQ). Here, we present an open-source, customizable, and computationally light RACE-SEQ bioinformatic pipeline, describing adaptations that semiquantitatively report the impact of RNAi hybridization site mismatches from the target perspective. The analysis shows that Argonaute 2 has a substitution-specific, 3- to 5-log activity window between fully complementary targets and targets with mismatches across positions 10–11. It further focuses the endonucleotic Slicer imprecision around positions 13–17, demonstrating its dependence on guide strand central region complementarity, and potentiation by even a single mismatch. We further propose pharmacogenomics value in testing endogenous targets using recombinant replicon systems and RACE-SEQ to report the pharmacodynamics of sequence-specific oligonucleotide therapeutics against all possible polymorphisms in a population, in a minimally biased, patient-free manner.

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