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这一关键分子,有望终结癌细胞的能量来源 | Cell子刊

2017/09/18 来源:生物探索
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导读
癌细胞贪婪消耗葡萄糖以确保能量供给的代谢特征称为“瓦博格效应”(Warburg Effect,WE)。很多科学家希望通过抑制瓦博格效应,阻断肿瘤细胞的供能过程。但是这一策略却鲜有成功。现在,来自于杜克大学癌症研究所的科学家们找到了影响WE效应的关键酶类,同时筛选到一个天然产物,有望切断癌细胞的能量来源。


通常,细胞糖代谢有两种途径——线粒体氧化磷酸化和糖酵解。在氧气充足的情况下,正常哺乳细胞的糖酵解过程会被抑制。但是,早在上世纪20年代,德国生化学家Otto Warburg却发现:肝癌细胞的糖酵解活性显著与强于正常肝细胞。对于癌细胞而言,即便氧气充足,糖酵解依然很活跃。这种贪婪消耗葡萄糖的代谢特征,被命名为“瓦博格效应”(Warburg Effect,WE),即有氧糖酵解。

很多科学家希望通过抑制瓦博格效应,阻断肿瘤细胞的供能过程。但是这一策略却鲜有成功。现在,来自于杜克大学癌症研究所的科学家们找到了影响WE效应的关键酶类,同时筛选到一个天然产物,有望切断癌细胞的能量来源。

“瓦博格效应背后的机制尚不清晰。”杜克大学药理学与癌症生物学的助理教授Jason Locasale表示,“我们最初的想法是,如果你理解它如何运作,你便能更好地控制它。”

GAPDH酶:控制瓦博格效应

Jason Locasale和团队发现,在存在瓦博格效应的癌细胞中,碳水化合物代谢受到不同的控制。他们找到一种关键酶——GAPDH,负责控制葡萄糖被加工的速率。

尽管瓦博格效应在很多癌症中活跃,但是在一些癌症中却不存在或者很微弱。通过检测GAPDH酶的活性,杜克大学的研究团队开发出一种预测模型,评估瓦博格效应影响癌细胞的广泛程度。当WE效应最强时,癌症更容易受到靶向该效应治疗策略的攻击。

“通常,我们对于癌症的治疗,多基于特定的突变。现在,根据新陈代谢,有选择性地靶向肿瘤细胞会产生类似的治疗效果。” Jason Locasale解释道。


KA分子:GAPDH酶抑制剂

基于他们的发现,研究人员对文献进行了检索,以寻找是否有阻断GAPDH酶作用的已知化合物。最终,他们发现koningic acid(KA)化合物有这样的潜力。

KA分子由一种消耗糖类的真菌分泌,用于防御其他企图偷取其糖源的细菌。研究人员推测,KA可能是一种靶向葡萄糖代谢的天然产物。他们以癌细胞和小鼠为模型证实,KA确实能够选择性地抑制GAPDH酶的活性,从而控制有瓦博格效应的肿瘤细胞对葡萄糖的消耗,最终只留下正常的细胞。而且,KA的抑制效率受WE效应的量化程度影响。

Locasale表示,他们的研究结果值得进一步深入,特别是确定KA分子对瓦博格效应的抑制作用是否存在于其他动物和细胞模型中。此外,研究人员希望找到其他同样存在类似作用的药物分子。

参考资料:

Natural molecule appears to shut off cancer cells' energy source

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