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Cancer Cell:心血管药可治疗白血病

2017/09/04 来源:生物通
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导读
Francis Crick研究所最近发现心血管治疗药物可与化疗联合用于成人侵袭性白血病。

本文转载自生物通网站


骨髓漏血

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)是成人最常见的急性白血病,它能引起骨髓“漏血”,导致化疗药物无法有效呈递。因此,逆转骨髓渗漏的药物开发刻不容缓。

首先,研究人员向小鼠体内注射AML患者骨髓。利用活体显微成像技术(可观察活体内的生物进程),他们比对了健康小鼠和AML小鼠的骨髓差异,发现预载荧光染料从AML移植小鼠骨髓血管中漏出,而健康小鼠不会渗漏。


活体显微镜成像:血管壁(白色),血液(红色)

NO惹的祸

接下来,研究小组通过研究血管细胞分子变化试图了解导致AML小鼠骨髓渗漏的原因。他们发现与健康小鼠相比,缺氧是骨髓渗漏的一大原因。由于周围组织内的AML细胞消耗了大量氧气,导致血管细胞含氧量减少,向机体发出缺氧警报的一氧化碳(NO)产量升高。

NO是一种肌肉松弛剂,研究人员怀疑它能使细胞间紧密的衔接发生松动,造成骨髓泄漏。利用药物阻断NO生产后,AML小鼠的骨髓得以保存,血液不再发生泄漏。结合阻断剂处理的AML小鼠化疗后白血病发展比仅接受化疗的小鼠慢得多,而且病程缓解时间更长。

文章一作Diana Passaro说:“骨髓漏血,血流量不规律,使白血病细胞容易找到藏身之处并逃避化疗药物,而缺血进一步加速组织缺氧,导致更多NO产生,最终走向恶性循环。通过NO阻断剂恢复正常血流,确保化疗药物到达白血病细胞,才能让治疗工作走上正轨。”

NO阻断剂的治疗前景

除此之外,研究人员还发现,NO阻断剂还能增加骨髓中干细胞数量,间接恢复了健康细胞数量,使其与癌细胞竞争,从而改善疗效。

人体活检结果显示,成人AML患者骨髓比健康献血者骨髓含有更高水平的NO,化疗失败也与NO水平无法降低有关。

由于NO阻断剂已经走入临床试验,虽然是针对其他疾病,研究人员希望有关机构能为AML患者提供绿色通道。

这项研究证明,白血病的生物学标记物也是潜在的药物靶点。

下一步,研究人员将开展临床试验,确定NO阻断剂在成人AML患者身上的效果是否与临床前实验一致。

AML发病率随年龄增长而增加,患者确诊中位数约66岁,总体预后较差,五年生存率不到四分之一。仅有部分年轻患者会接受异源造血干细胞移植(HSCT)可实现症状的完全缓解,大多数患者最终都会走向旧病复发的死亡之路。对化疗药物产生耐药和复发是该病治疗的主要问题,随着相关靶向癌细胞药物的大规模开发,相关辅助药物市场也急需填补。NO阻断剂的发现,如证明也适用于人类,将大幅提升白血病治疗的成功率和存活率。

原文标题:Increased vascular permeability in the bone marrow microenvironment contributes to disease progression and drug response in acute myeloid leukemia

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