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NAT MED:胖子福音!三家制药公司共同发现能让吃货“厌食”的减肥方法

2017/09/04 来源:生物探索
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导读
近日,三家大型制药公司从肿瘤厌食症中获得灵感发现一种名为生长分化因子-15(GDF15)的蛋白质——能帮助小鼠、大鼠和猴子减肥,并且没有任何明显的副作用。


对于那些不想减肥的人来说,体重减轻反而变得轻而易举。每年都有成千上万的人因癌症而食欲不振,这种厌食症会伴随许多晚期癌症。现在,三家大型制药公司的研究人员已经独立发表论文,证明这种厌食背后的罪魁祸首——一种名为生长分化因子-15(GDF15)的蛋白质——能帮助小鼠、大鼠和猴子减肥,并且没有任何明显的副作用。


目前FDA批准了五种能够长期控制体重的减肥药,可以帮助患者平均减少5%到8%的体重。但这十分有限,许多用于治疗肥胖的药物都没有GDF15同等程度的特异性。GDF15作为减肥药的潜力最初是由澳大利亚悉尼圣文森特医院的免疫学家Samuel Breit医生发现的。他发现在因癌症厌食症的前列腺癌小鼠和晚期前列腺癌患者中,这种蛋白质的含量比正常水平高出10到100倍。Breit还显示,GDF15可能通过大脑发挥作用。不过,到目前为止科学家还没有完全弄清该蛋白质的靶点。

GDF15特异性地结合GFRAL受体

为了找到这个靶点,诺和诺德糖尿病和肥胖症研究员Sebastian Beck Jørgensen和同事筛查了存在于人类的细胞膜上的2700多种蛋白质,这些膜蛋白接受细胞外的分子信号并向细胞内传递信息。在所有这些可能靶点中,研究人员发现GDF15结合了一个功能未知的蛋白质受体——GDNF家族受体α-样(GFRAL),研究团队在近日的Nature Medicine上发表了这一研究成果。


GDF15-GFRAL-RET信号复合物模式图。图片来源:NAT MED

接下来,研究人员在小鼠全脑中寻找GFRAL基因开启的细胞。令人惊讶的是,它只存在于两个脑区:最后区(area postrema)——也被称为“呕吐诱发中心”;孤束核——聚集着参与多种行为,包括与食欲调节有关的神经元。

小鼠给予GDF15后摄食减少

为了证明GFRAL受体参与了GDF15介导的体重减少,研究小组构建一种受体缺失的小鼠,然后将其与普通小鼠进行比较。在16周的高脂肪饮食中,所有的小鼠体重都增加了一倍,从20克增加到40克。然后,研究人员给小鼠每日注射GDF15,并持续 4周,正常小鼠的食物摄入量减少,体重减轻5到10克,而缺乏GFRAL受体的小鼠注射GDF15后体重没有任何下降。 

在另一项实验中,大鼠被给予高剂量的GDF15,这导致它们食物摄入量骤降75%,从每天20克降至5克。同等程度限制饮食但未给予GDF15的大鼠体重和脂肪的减少也一样,这意味着GDF15主要是通过抑制食欲来产生减肥效果,而不是促进新陈代谢和卡路里燃烧。


缺乏GFRAL将阻碍GDF15的减肥作用。图片来源:NAT MED

有潜力的减肥药

本周,礼来公司和强生旗下Janssen BioTherapeutics发表在Nature Medicine杂志上的两篇论文也分别将GFRAL鉴定为GDF15的受体,并报道了类似的饮食抑制结果。研究人员非常高兴地看到三篇研究的主要观点都相互一致。此外,Janssen的研究人员创造了一个药效更持久的升级版GDF15。在猕猴实验中,GDF15在血液中保持了4周的活性,并帮助它们减少了4%的体重。 

对GDF15的一个潜在担忧是它能作用于大脑的呕吐中枢。虽然给予猴子GDF15时,研究人员没有观察到它们出现任何恶心、不舒服或呕吐的迹象。但华盛顿大学研究食欲调节的神经科学家 Richard Palmiter说:“因为你无法得知动物的感受,所以这种药物可能会让人感到恶心,而不是饱腹感。”

到目前为止,Jørgensen说他的团队还没有观察到GDF15因特异性问题产生的任何副作用。GDF15似乎是选择性地作用于GFRAL,后者高度局限于两个小的脑区。他表示诺和诺德正在调整GDF15,以使其效果更强大持久。未来可能会在临床试验中检测这种蛋白的升级版。Jørgensen认为基于GDF15的药物结合现有或未来的肥胖治疗方法将是最有效的。

波士顿麻省总医院的肥胖内科医生W.Scott Butsch对此表示赞同。“肥胖是一种复杂的疾病,没有一刀切的治疗方式。”联合治疗是未来趋势。”他说。例如,抑制食欲的GDF15,可以与另一种促进新陈代谢的药物协同使用。“我们不会再认为一种药物就能治愈所有人的肥胖。”

参考资料:

GFRAL is the receptor for GDF15 and is required for the anti-obesity effects of the ligand

Cancer-induced anorexia inspires potentially powerful antiobesity drug

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