JCI解析: CD8+T细胞的分裂命运受谁调配?
2017/08/30
8月28日,《Journal of Clinical Investigation》期刊发表一篇文章揭示,决定CD8+T细胞分化倾向(记忆细胞和效应细胞)的关键因素是细胞内的蛋白酶体活性。来自于加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现,激活细胞蛋白酶体的药物能够促使更多的记忆细胞产生。


疫苗和癌症免疫疗法在本质上是一样的:它们能够调动免疫系统,使其更好地防御入侵者,例如微生物、恶性肿瘤等。这两种策略都集中于CD8+T细胞。通常在免疫应答过程中,CD8+T细胞会发生不对称分裂,产生两种职责的子细胞——免疫效应T细胞,以杀手的身份消灭入侵者;记忆T细胞,提供长期的保护。

现在,来自于加州大学圣地亚哥医学院的研究人员发现,决定CD8+T细胞分化倾向(记忆细胞和效应细胞)的关键因素是细胞内的蛋白酶体活性。他们证实,激活细胞蛋白酶体的药物能够促使更多的记忆细胞产生。反过来,抑制蛋白酶体会催化更多的效应细胞。

这一方法有望改善疫苗、免疫疗法的作用效果以及延长它们的持续时间。相关研究成果于8月28日发表在《Journal of Clinical Investigation》期刊。

以小鼠和细胞为模型,加州大学圣地亚哥医学院的副教授John T. Chang和团队发现两种不同类型的CD8+T细胞——免疫效应细胞和记忆细胞在蛋白酶体活跃度上有所不同。作为细胞的重要组成部件,蛋白酶体负责降解、回收受损或者不需要的蛋白质。

他们发现,操控蛋白酶体的活性,能够改变细胞的功能!

目前,已有靶向蛋白酶体的药物上市,例如Bortezomib,一种适用于多发性骨髓瘤的抗癌药物,通过抑制蛋白酶体活性而发挥作用。研究团队证实,环孢霉素(cyclosporine),接受器官移植的患者服用的一种免疫抑制药物,能够激活CD8+T细胞中的蛋白酶体。而且,在微生物感染的初期,用环孢霉素处理CD8+T细胞能够促使其产生两倍多的记忆细胞。

“虽然迄今为止,这项工作仅仅在动物和细胞模型上进行了验证,但是我们希望这一方法能够早日被验证用于辅助疫苗和免疫疗法,使其产生更好的免疫防御效果。” John T. Chang教授表示。

参考资料:

Boosting immune cell memory to improve vaccines and cancer immunotherapy

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  • Proteasome activity regulates CD8+ T lymphocyte metabolism and fate specification

    During an immune response, CD8+ T lymphocytes can undergo asymmetric division, giving rise to daughter cells that exhibit distinct tendencies to adopt terminal effector and memory cell fates. Here we show that “pre-effector” and “pre-memory” cells resulting from the first CD8+ T cell division in vivo exhibited low and high rates of endogenous proteasome activity, respectively. Pharmacologic reduction of proteasome activity in CD8+ T cells early during differentiation resulted in acquisition of terminal effector cell characteristics, whereas enhancement of proteasome activity conferred attributes of memory lymphocytes. Transcriptomic and proteomic analyses revealed that modulating proteasome activity in CD8+ T cells affected cellular metabolism. These metabolic changes were mediated, in part, through differential expression of Myc, a transcription factor that controls glycolysis and metabolic reprogramming. Taken together, these results demonstrate that proteasome activity is an important regulator of CD8+ T cell fate and raise the possibility that increasing proteasome activity may be a useful therapeutic strategy to enhance the generation of memory lymphocytes.

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