专访中科院聂广军研究员:如何清除肿瘤微环境中的血小板?他与团队的首次尝试
2017/08/26
近期,中国科学院国家纳米科学中心的聂广军研究员带领团队首次实现了肿瘤微环境中肿瘤相关血小板的高效清除。这一开创性研究为增强肿瘤血管的EPR(enhanced permeability and retention effect)效应提供了新的技术和思路,为抗血小板靶向治疗的安全临床应用提供了实验依据。

我们对于血小板的认知,或许还停留在“凝血止血”上。近年来,大量的研究表明,除了参与生理性止血和病理性血栓形成之外,血小板在肿瘤生长和转移过程中也起着至关重要的作用。肿瘤相关血小板参与维持肿瘤血管的完整性,是维持肿瘤快速生长的“得力助手”。

如何清除肿瘤微环境中的血小板?借助纳米技术,国家纳米科学中心的聂广军研究员带领团队进行了首次尝试,成功实现了肿瘤相关血小板的高效清除。


聂广军 研究员

这一创新成果于今年8月发表在《Nature Biomedical Engineering》期刊,聂广军研究员是文章的通讯作者,国家纳米中心副研究员李素萍、博士生张银龙和副研究员王婧为该工作的共同第一作者。在接受生物探索采访时,聂广军研究员详细介绍了这一研究的构想及其意义,并分享了下一步研究计划。

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靶向清除局部血小板,规避风险

“系统性剔除血小板是风险极大的事情。利用纳米载体靶向递药的特性,我们尝试靶向清除肿瘤局部的血小板,这样既可以增加抗癌药物在肿瘤部位的通透性,又能确保不影响其他组织中的血小板,大大提高了抗血小板靶向治疗的安全性。” 聂广军研究员解释道。

在肿瘤微环境中,肿瘤相关血小板具有维持肿瘤血管完整性的重要功能。它们通过分泌5-羟色胺(5-HT)、血小板第四因子(PF-4)、转化生长因子(TGF)-β等自身颗粒内容物,或直接粘附在肿瘤血管表面,维持肿瘤血管内皮的完整,阻止肿瘤内出血。这一功能为肿瘤维持其快速生长提供了有力保障,促使肿瘤组织不会因得不到充分的血液和营养供应而坏死。

然而,血小板的这一特性却是阻碍化疗药物有效渗透进入肿瘤组织的主要原因之一。因此, “如果我们特异清除掉肿瘤微环境中的血小板,是否可以从根源上解决这个障碍,促进抗癌药物的渗透?”带着这样的设想,聂广军研究员带领其团队开展了一系列工作。

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精细设计纳米载药体系:促进EPR效应

“基于团队这些年在纳米生物效应领域的积极探索(肿瘤微环境的靶向和调控)以及对血小板肿瘤生物学功能(维持肿瘤血管的完整性)的深入研究,并结合纳米载体的优点,我们精细设计了这一系统。” 聂广军研究员表示。

相较于正常组织,一些特定大小的大分子物质(例如脂质体、纳米颗粒等)更容易渗透进入肿瘤组织并长期滞留,这一现象被称为肿瘤EPR效应

“高渗透长滞留效应”出现的原因有两点:首先,实体瘤血管丰富、血管壁间隙较大,造成大分子物质渗透增强;其次,肿瘤淋巴循环缺失,导致分子长期滞留。

所以,基于EPR效应的肿瘤治疗策略,可以在很大程度上促进抗癌药物的靶向性,确保大分子物质在肿瘤组织的选择性分布,从而提高药效、减少毒副作用。

聂广军研究员团队设计了一种具有核壳结构的脂质体-共聚物(lipid-copolymer)杂化纳米药物载体,使其装载上两个关键成分——抗血小板抗体(R300)和化疗药物阿霉素(Dox)

这一环境响应型纳米药物载体可以在肿瘤组织大量富集,通过响应在肿瘤微环境中高度表达的MMP2酶,释放出纳米颗粒表面包裹的R300,实现局部血小板的清除。肿瘤相关血小板的清除会增大肿瘤血管内皮细胞的间隙,增强EPR效应,从而促使更多的载药纳米颗粒进入肿瘤组织,实现化疗药物阿霉素在组织中的渗透和富集。动物试验表明,该纳米载药体系能够有效抑制小鼠乳腺癌和肺癌细胞的增殖。


图a是纳米药物载体的设计思路;图b展示的是纳米药物载体在肿瘤血管内的作用机制

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下一步优化:抗血小板治疗+抗癌治疗

“理论上讲,只要在肿瘤局部抑制肿瘤相关血小板的功能就能实现增强ERP效应、强化抗癌药物富集的目的。”聂广军研究员认为。

如何将将抗血小板治疗和抗癌治疗更好的结合起来?这是聂广军研究员团队下一步将解决的问题。他认为,目前研发的纳米载药体系依然存在很多亟待解决的问题,例如血小板的具体清除机制、复杂纳米体系的规模化生产等。

血小板在肿瘤微环境中分泌了哪些关键因子?它自身哪些关键功能受体参与了对血管的保护作用?聂广军研究员表示,下一步研究团队将集中探索这些基础性问题,希望能够找到血小板的确切分子靶点,从而规避直接清除血小板的剧烈治疗方式,发展比现有策略更具临床转化潜力的抗癌药物

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关于纳米医学的“小思考”

“我们需要精准控制纳米载体的结构,包括形态(如圆形、锥形、三角形等)和尺寸(如50、100、200nm) 以及表面化学特性等因素。这些细节关乎纳米材料的肿瘤靶向和富集能力,是确保药物最终被运送到肿瘤组织的关键。” 聂广军研究员强调道。

2008年,结束在加拿大McGill大学的博士后研究工作之后,聂广军选择回国加入国家纳米科学中心,建立“纳米生物学和纳米医学材料”实验室,致力于肿瘤纳米生物学、纳米生物技术和纳米生物效应与安全性等方面的研究。

目前,聂广军研究员团队的主要研究方向包括:1)纳米药物调控肿瘤微环境、纳米药物输运和膜囊泡系统在纳米材料机体代谢中的作用机制;2)生物分子指导的功能性纳米材料设计、构筑和多层次组装机制及其在生物医学上的应用; 3) 智能纳米药物用于神经退行性疾病、代谢疾病等重大疾病的治疗。

采访最后,聂广军研究员就“纳米载体在生物医学领域应用的挑战和问题”表述了一些自己的看法。如何将纳米材料与肿瘤的病理特征紧密结合?如何有效地调控肿瘤微环境?如何设计智能型的个性化纳米药物?他认为,这些问题的核心是载药纳米结构的精准设计,这也是纳米材料药用中最具挑战性的问题

关于聂广军研究员

聂广军博士是国家纳米科学中心的研究员,中科院特聘研究员,国科大特聘教授,科技部纳米研究国家重大科学研究计划(973)项目首席科学家,国家杰出青年基金获得者,中科院“百人计划”,国务院享受政府特殊津贴专家;基金委创新群体、中科院创新交叉团队、中科院卢嘉锡国际团队成员;2016年获中国药学会以岭药业青年科学家奖;美国Houston Methodist Research Institute(休斯敦)兼职教授,英国医学科学院Advanced Newton Scholar。课题组研究领域主要包括肿瘤纳米生物学、纳米生物技术和纳米生物效应与安全性,曾先后在Blood,Adv Mater,J Am Chem Soc,Angew Chem Int Ed,ACS Nano,Adv Funct Mater,Biomaterials,J Biol Chem等国际重要学术期刊发表发表论文120篇,申请抗肿瘤应用等相关国内发明专利35项,美国发明专利2项,授权22项,转让2项。

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