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上海药物所揭示组蛋白甲基转移酶G9a促进乳腺癌发展机制

2017/08/24 来源:中国科学院上海药物研究所/丁健课题组
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导读
中国科学院上海药物研究所丁健课题组、耿美玉课题组近年来一直在探索G9a在肿瘤发生发展中的作用。前期的工作表明G9a在临床结直肠肿瘤组织中显著高表达,干扰或抑制G9a能诱导DNA双链断裂的发生,并伴随细胞衰老的发生,显著抑制结直肠癌细胞体内外生长,且该类抑制剂与临床结直肠癌的一线化疗药物伊立替康具有协同抗肿瘤作用。


本文转载自“中国科学院上海药物研究所”

组蛋白甲基转移酶异常表达会导致组蛋白甲基化模式失衡并广泛促进人类癌症的发生发展。自2000年第一个组蛋白赖氨酸甲基转移酶Suv39h1被发现后,至今已有50多个赖氨酸甲基转移酶被确证,其中G9a(也被称作KMT1C或者EHMT2)是第二个被报道的组蛋白甲基转移酶。研究发现,在人类多种器官来源的肿瘤细胞中均有G9a表达的上调,而相应抑制G9a则可抑制肿瘤的生长和转移,由此G9a抑制剂的研发引起了人们的关注。但目前关于G9a在肿瘤生长与转移中的作用具体机制远未得以阐明,阻碍了该类抑制剂的开发。

中国科学院上海药物研究所丁健课题组、耿美玉课题组近年来一直在探索G9a在肿瘤发生发展中的作用。前期的工作表明G9a在临床结直肠肿瘤组织中显著高表达,干扰或抑制G9a能诱导DNA双链断裂的发生,并伴随细胞衰老的发生,显著抑制结直肠癌细胞体内外生长,且该类抑制剂与临床结直肠癌的一线化疗药物伊立替康具有协同抗肿瘤作用。

此次研究人员利用基因芯片,首次发现G9a通过影响铁稳态调控蛋白的表达,改变乳腺癌细胞的铁稳态,进而影响乳腺癌的生长。机制研究结果揭示G9a与转录因子YY1和组蛋白去乙酰化酶HDAC1形成转录抑制复合物共同作用于在细胞铁稳态维持中起重要作用的亚铁氧化酶(hephaestin, HEPH)的启动子区,抑制该蛋白表达,进而使细胞内亚铁离子含量上调,促进乳腺癌生长。研究人员进一步与中山医院合作利用临床乳腺癌组织芯片以及公共数据库进行分析,结果显示低表达HEPH与患者不良预后相关,而同时高表达G9a且低表达HEPH的病人的总生存期缩短则更显著。

该研究工作揭示了HEPH表达受G9a调控的详细机制,为G9a在乳腺癌发展中的作用提供了新的解释,也为该类抑制剂的可能临床应用提供了有力支持。研究结果也首次揭示了组蛋白甲基转移酶对铁稳态的调控,这不仅有助于阐明其在肿瘤领域中的作用,也为其在其它铁代谢失调相关疾病中的应用提供可能,同时也证实铁代谢失衡在肿瘤发展中的重要作用。

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