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“基因突变”让“老药新用”,降胆固醇药可预防传染病

2017/08/23 来源:生物探索
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导读
杜克大学的科学家发现,影响胆固醇水平的基因变异(VAC14)可能会增加病人患伤寒的风险。同时,他们还发现了一种常用的降胆固醇药物Zetia可以保护斑马鱼(乃至人类)免受沙门氏菌(Salmonella typhi)伤寒,这是令人讨厌的感染背后的罪魁祸首。

数字彩色扫描电子显微镜(SEM)图像显示侵入免疫细胞(黄色)的沙门氏菌(红色)。伤寒沙门氏菌是伤寒的原因。杜克研究人员发现,人类遗传变异可能会影响沙门氏菌入侵细胞和伤寒风险。

影响胆固醇水平的基因变异会增加病人患伤寒的风险

杜克大学的科学家发现,影响胆固醇水平的基因变异可能会增加病人患伤寒的风险。同时,他们还发现了一种常用的降胆固醇药物Zetia可以保护斑马鱼(乃至人类)免受沙门氏菌(Salmonella typhi)伤寒,这是令人讨厌的感染背后的罪魁祸首。

8月22日,科学家们将这项研究发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上,加深了人类对传染病易感性的机制的理解。此外,他们还指出可能的途径来保护那些最容易受到病原体侵害宿主细胞的致病菌(如沙门氏菌)的患者。

杜克大学医学院分子遗传与微生物学研究与助理教授的资深作者Dennis C. Ko博士在一份声明中表示,“这只是第一步。我们需要在不同的模型生物体内尝试这种方法,然后再考虑将其应用于临床。令人兴奋的是,我们的研究提供了一个蓝图,用于联合不同的技术以了解为什么某些人们比其他人更易感染疾病,以及我们可以做些什么来阻止疾病的发生。”

容易被入侵的细胞具有更高水平的胆固醇

据悉,Dennis C. Ko和他的团队健康的人类志愿者中使用了数以百计的细胞系,并将其暴露于与绿色荧光标记物相同的剂量的伤寒沙门氏菌。然后他们寻找细菌分化的基因差异,区分细菌入侵率高的细胞。

他们利用全基因组关联研究(genome-wide association study,GWAS)的方法称为“高通量体外药敏试验”(high-throughput human in vitro susceptibility testing,Hi-HOST),确定了VAC14的基因中的DNA的单个核苷酸与细胞中细菌侵袭的水平相关。

当他们敲除VAC14基因时,发现细胞更容易被沙门氏菌入侵。同时还意外地发现那些更敏感的细胞具有更高水平的胆固醇,这是沙门氏菌结合侵入宿主细胞的细胞膜的关键组成部分。

VAC14基因突变与伤寒升高风险有关系

为了解基因差异是否与人口有关,Dennis C. Ko接触了越南伤寒研究员Sarah Dunstan博士。当他在1000名越南人中检测到DNA时,其中一半患有伤寒,其中一半没有,发现VAC14基因突变与伤寒升高风险有关系。因此他们的下一步计划是找出正确的遗传易感性的可能途径。

“发现这个机制很重要,因为很多人都在服用降胆固醇药物,特别是高胆固醇的他汀类药物,”Dennis C. Ko补充说。“我们想知道,是否有类似的药物可以降低沙门氏菌感染的风险。”

Dennis C. Ko实验室的研究生Monica Alvarez是这项研究的主要作者,在斑马鱼方面有一些经验,所以他们决定从那里开始。他们向水中加入降胆固醇药物(依泽替米贝或Zetia),然后将伤寒沙门氏菌注射入鱼体内。她注意到接受治疗的动物更容易清除细菌而生存。

为新的预防方法打开大门

Dennis C. Ko和他的团队认为,将多种遗传关联研究与机械解剖相结合,可能为新的预防方法打开大门。

“我们基于细胞的人类遗传方法是我们将细胞生物与人类疾病联系起来的一种方式,”他说。“通过找出这个机制,只要看基因,就可以发现意想不到的可能的治疗策略。

接下来,研究人员计划在小鼠中进行类似的实验,并且可能对已经服用降胆固醇药物的人进行回顾性研究。他们想探讨这种方法是否可以抵御其他传染病,并且已经筛查了在感染过程中某些时候已知的依赖于胆固醇的其他病原体。

参考资料:

Cholesterol-lowering drugs may fight infectious disease

Cholesterol-Regulating Gene Variant Found to Affect Bacterial Infection Susceptibility

Human genetic variation in VAC14 regulates Salmonella invasion and typhoid fever through modulation of cholesterol

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