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坏的血液细胞其实很聪明:将正常微环境重塑为恶性微环境

2017/08/23 来源:生物通
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导读
来自美国City of Hope医学中心等机构的研究者发现了一种新的Niche转变模式。在该模式中,急性白血病细胞能将正常Niche转化成为恶性Niche,使得恶变血液细胞能更好的生长。这种“劣币驱逐良币”的重塑模式,是以外泌体(exosome)为桥梁,通过DKK1基因来实现的。


本文转载自“生物通”

恶变的血液细胞能否改变造血微环境(Niche),从而获得更有利于自己生长的优势?最近来自美国City of Hope医学中心等机构的研究者发现了一种新的Niche转变模式。在该模式中,急性白血病细胞能将正常Niche转化成为恶性Niche,使得恶变血液细胞能更好的生长。这种“劣币驱逐良币”的重塑模式,是以外泌体(exosome)为桥梁,通过DKK1基因来实现的。这项研究结果在线发表于8月17日的自然出版集团旗下期刊Leukemia杂志。

40多年前人们已经认识到造血微环境(Niche)对造血调控的重要意义。过去几年来,美国City of Hope医学中心Ching-cheng Chen博士和合作者一直致力于解析Niche的构建与功能,去年他和第四军医大学西京医院胡兴斌博士的研究小组曾证实骨相关Sca1+基质前体细胞是参与Niche构成的重要细胞之一,可调控造血干细胞自我更新和分化。

很长时间以来,人们对于恶变血液细胞能否改造血微环境(Niche)知之甚少。研究人员通过体内移植或注射发现,急性白血病患者或细胞系来源的外泌体,能增加骨相关前体细胞(这些前体也是构建造血微环境的重要细胞)数量,抑制这些前体细胞向骨细胞发育。如果将急性白血病患者或细胞系来源的外泌体注射给免疫缺陷小鼠,急性白血病细胞将会加快生长;而如果用外泌体释放抑制剂Rab27a处理后急性白血病患者或细胞系,再注射到免疫缺陷小鼠,小鼠急性白血病的发展能得到显著抑制。

DKK1基因可抑制骨前体细胞,从而抑制骨的生成。而骨结构是Niche的重要构成因素,因此抑制DKK1基因同样会妨碍造血发生。在该研究中,急性白血病患者或细胞系来源的外泌体可诱导DKK1基因的表达,抑制DKK1可阻滞急性白血病的进展,延长模型小鼠的生存期。

此外,这些外泌体能有效抑制骨相关基质前体细胞中CXCL12、KITL和 IGF1等细胞因子的表达,而这些细胞因子和正常造血密切相关,因此急性白血病来源的外泌体可显著下调正常造血过程,从而利于白血病细胞扩张、生长。

该项研究揭示了急性白血病进展的一种新机制,即恶变的血液细胞,可以聪明到改变造血微环境,来获得自身生长优势;同时该研究也提示,有效抑制造血微环境,可能是未来控制恶性血液细胞生长的重要新方向。

这项研究的通讯作者是美国City of Hope医学中心Ching-cheng Chen博士,合作机构包括第四军医大学西京医院(胡兴斌)、辛辛那提儿童医学中心、斯坦福大学医学院、阿拉巴马大学伯明翰分校等。

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