除了小鼠,斑马鱼也被盯上了 | PNAS
2017/08/25
最新一期《PNAS》在线发表了一篇题为“Single-cell functional and chemosensitive profiling of combinatorial colorectal therapy in zebrafish xenografts”的文章,揭示了一种有望实现个性化抗癌治疗快速评估的动物模型——斑马鱼。


植有人类肿瘤细胞(红色)的斑马鱼胚胎,这一模型有望帮助医生快速筛选癌症患者最佳的治疗方案(图片来源:Rita Fior团队)

最新一期《PNAS》在线发表了一篇题为“Single-cell functional and chemosensitive profiling of combinatorial colorectal therapy in zebrafish xenografts”的文章,揭示了一种有望实现个性化抗癌治疗快速评估的动物模型——斑马鱼。

研究背后的故事可追溯至8年前。当文章作者、发育生物学家Rita Fior的母亲因为癌症需要接受多种药物治疗时,Fior发现母亲服用的药方取决于她们选择的医院。这一点让Fior很意外,“你并不知道哪款药物更有效果。这是一个大问题。”

现在,Fior希望借助斑马鱼,解决这一难题。她和团队将人类肿瘤细胞植入幼小的斑马鱼体内,发现肿瘤组织会伴随着鱼的生长而发展。她们认为,每一条斑马鱼可以视为一个微小的“癌症模型”,为特定的肿瘤患者筛选合适的治疗方案。

动物模型:小鼠 VS 斑马鱼

近年来,我们在对抗癌症上取得了显著的进步,但是仍然缺少预测个性化抗癌疗法有效性的方法。癌症患者常常需要经历多种药物的尝试,不仅仅承担着治疗副作用的折磨,还冒着延误最佳治疗时间的风险。

为了更好的评估药物的疗效,科学家们转向构建动物模型。其中,小鼠是最常用的模型——研究人员将来源于患者的癌细胞植入免疫缺陷型裸鼠体内,并以此为模型检测药物抗癌的效果。但是,小鼠模型构建成本较高,且通常需要准备2-6个月的时间。

作为生物实验室应用较为广泛的模式动物,斑马鱼有着生长速度快、成本低廉的优势。但是,相比于啮齿动物,它们在进化史上与人类相差较远。那么我们是否可以用它为平台检测抗癌药物的安全性和有效性呢?Fior和团队决定寻找答案。

首先,人类肿瘤细胞是否可以在斑马鱼体内生长?

研究团队将人类结直肠癌细胞植入斑马鱼胚胎,并观察肿瘤细胞的生长情况。4天后,研究人员在斑马鱼体内观察到人类实体瘤的3个典型特征——细胞不断快速分裂;生成给肿瘤供给营养的血管;癌细胞可以扩散至身体的其他部位。这意味着,人类癌细胞可以在斑马鱼体内生长。

其次,异种移植的斑马鱼模型是否可以验证抗癌药物的效果?

研究人员将两种常用于治疗结直肠癌的“化疗鸡尾酒”分别加入培养斑马鱼的水中。结果显示,一些斑马鱼体内的肿瘤减小了,但是另一些却没有变化。这表明,斑马鱼可以用于评估药物的有效性。

最后,斑马鱼模型是否可以有临床指导意义?

研究人员将采集自5个结直肠癌患者的肿瘤分别植入不同的斑马鱼胚胎中,并加入相同剂量的化疗药物。5组试验中,有4组能够准确预测患者术后3-6个月的复发情况。

“从植入肿瘤到分析结果,斑马鱼模型的构建仅仅只需要2-3周,所以它们可以作为筛选患者最初治疗方案的良好工具。” Fior认为。

哈佛医学院的 Leonard Zon致力于利用斑马鱼研究癌症已经十多年,他认为,斑马鱼可以成为抗癌领域一个独特的模型。“Fior课题组并不是首个尝试构建斑马鱼癌症替身的团队,但是她们的工作是迄今为止最有说服力的。” Zon给予很大的肯定。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心的肿瘤学家Richard White认为,斑马鱼在个性化肿瘤治疗领域将占得一席之位。“优势在于简易可行。” Richard White强调道。

不过,Zon警告说,并不是所有的抗癌药物都适用于斑马鱼。所以“我们需要扩大研究样本和肿瘤种类。”Fior表示,她和团队计划继续验证结直肠癌、乳腺癌等多种肿瘤在斑马鱼模型上的构建可行性。

参考资料:

Zebrafish implanted with a cancer patient’s tumor could guide cancer treatment

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  • Single-cell functional and chemosensitive profiling of combinatorial colorectal therapy in zebrafish xenografts

    Cancer is as unique as the person fighting it. With the exception of a few biomarker-driven therapies, patients go through rounds of trial-and-error approaches to find the best treatment. Using patient-derived cell lines, we show that zebrafish larvae xenotransplants constitute a fast and highly sensitive in vivo model for differential therapy response, with resolution to reveal intratumor functional cancer heterogeneity. We screened international colorectal cancer therapeutic guidelines and determined distinct functional tumor behaviors (proliferation, metastasis, and angiogenesis) and differential sensitivities to standard therapy. We observed a general higher sensitivity to FOLFIRI [5-fluorouracil(FU)+irinotecan+folinic acid] than to FOLFOX (5-FU+oxaliplatin+folinic acid), not only between isogenic tumors but also within the same tumor. We directly compared zebrafish xenografts with mouse xenografts and show that relative sensitivities obtained in zebrafish are maintained in the rodent model. Our data also illustrate how KRAS mutations can provide proliferation advantages in relation to KRASWT and how chemotherapy can unbalance this advantage, selecting for a minor clone resistant to chemotherapy. Zebrafish xenografts provide remarkable resolution to measure Cetuximab sensitivity. Finally, we demonstrate the feasibility of using primary patient samples to generate zebrafish patient-derived xenografts (zPDX) and provide proof-of-concept experiments that compare response to chemotherapy and biological therapies between patients and zPDX. Altogether, our results suggest that zebrafish larvae xenografts constitute a promising fast assay for precision medicine, bridging the gap between genotype and phenotype in an in vivo setting.

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