Nature颠覆:惊人发现!这款1年卖20亿的“重磅抗癌药”竟然也是免疫疗法
2017/08/20
自2015年全球首个CDK4/6抑制剂获批以来,年销售超过20亿美元的“成绩”让这类抗癌药物备受瞩目。近日,发表在Nature杂志上的一项重要成果发现了CDK4/6抑制剂一种意外的机制——激活抗肿瘤免疫力。这一结论与先前的一些观点恰恰相反,且证明了这类药物也是一种免疫疗法。


图片来源:网络

2015年,一款名为Ibrance(Palbociclib)的全球首个CDK4/6抑制剂获得美国FDA批准。Ibrance被誉为乳腺癌市场的又一重磅药物,2016年销售额达21.35亿美元,2017年上半年累计销售额已达15.32亿美元。不久前,Evaluate Pharma发布的报告指出,Ibrance有望成为2022年最畅销的抗癌药之一。

细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(Cyclin-dependent kinases 4 and 6,CDK4/6)是细胞周期的关键调节因子,在G1期到S期(G1-to-S-phase)的过渡中发挥了关键的作用。CDK4/6在许多癌症中均过度活跃,导致细胞增殖失控。此前认为,CDK4/6抑制剂的作用是能够选择性抑制CDK4/6,恢复细胞周期控制,从而阻断肿瘤细胞增殖。


The cell cycle and the role of CDK4/6 inhibition(图片来源:Nature Reviews Clinical Oncology)

意外机制:激活抗肿瘤免疫力

然而,8月16日,在线发表于Nature杂志上题为“CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity”的研究中,来自Dana-Farber癌症研究所等机构的科学家们发现了CDK4/6抑制剂发挥抗癌作用的意外机制。该研究证实,CDK4/6抑制剂不仅会阻碍癌细胞的分裂,还会刺激免疫系统攻击和杀死癌细胞。此外,当将这类药物与其它免疫疗法药物联合使用时,抗癌效果能够变得更强。

该研究的共同第一作者Molly DeCristo博士说:“CDK4/6是细胞分裂周期的关键驱动因素,是各种实体肿瘤形成和生长所必需的。除了被FDA批准用于治疗某些转移性乳腺癌,CDK4/6抑制剂在其它类型肿瘤的临床试验中也让人看到了希望。在这些药物的早期临床试验中,我们注意到,一些乳腺癌患者的肿瘤不仅仅是保持相同的大小(因为CDK4/6抑制剂被认为的作用是阻止癌细胞分裂,因此预想的效果只是肿瘤会停止生长),还开始消退(缩小)了(这种现象有时候非常显著)。”

为了理解为什么会出现在这种情况,研究人员调查了一种称为 abemaciclib的CDK4/6抑制剂在乳腺癌或其它实体瘤小鼠中的治疗效果。结果发现,abemaciclib不仅延缓了肿瘤细胞周期,还使免疫系统对肿瘤发起了攻击。研究人员通过分析参与CDK4/6抑制剂乳腺癌临床试验的女性患者的组织样本验证了这一结论。

两种途径同时起作用

科学家们还发现,CDK4/6抑制剂通过两种途径触发了抗肿瘤免疫响应。在癌细胞中,这类药物使得细胞表面的异常蛋白大幅增加。这些被称为抗原的蛋白质可以作为免疫系统的信号,表明有病变或癌变细胞存在,需要被清除。同时,这类药物还能够使调节性T细胞(T regulatory cells,Tregs)减少。这些细胞通常会抑制对疾病或感染的免疫响应。更少的Tregs会导致更加猛烈的免疫系统攻击。这些过程的累积效应是肿瘤生长的停止或逆转。

为免疫疗法联合治疗打开大门

此外,在这一研究中,当将CDK4/6抑制剂与被称为检查点抑制剂的免疫疗法药物联合使用时,科学家们在癌症小鼠模型中得到了更好的结果。研究者们认为,CDK4/6抑制剂似乎能够使某些癌症患者对检查点抑制剂的抗肿瘤效果变得敏感。对乳腺癌患者来说,这一结果可能尤其令人鼓舞。因为,到目前为止,这类患者从免疫疗法中获益很少。

DeCristo博士称:“CDK4/6抑制剂的抗肿瘤免疫反应在某种程度上是不可预测的。一些人此前曾认为,CDK4/6抑制剂可能会阻断抗肿瘤免疫力,因为它会对T细胞增殖产生影响,但我们的研究结果却恰恰相反。这一惊人的发现为免疫疗法与CDK4/6抑制剂的联合打开了大门。



Possible combination therapies CDK4/6 inhibitors.(图片来源:Nature Reviews Clinical Oncology)

先前1篇Nature综述、1篇Nature论文

事实上,自2015年首个CDK4/6抑制剂Ibrance上市以来,这款抗癌药受到了多家制药公司的关注。今年3月,美国FDA批准第二个CDK4/6抑制剂ribociclib上市。目前,还有多个CDK4/6抑制剂处在临床前和临床试验的不同阶段。

去年3月,Nature Reviews Clinical Oncology发表了一篇题为“Treating cancer with selective CDK4/6 inhibitors”的综述文章,讨论了靶向CDK4/6的生物学原理,回顾了已有的临床进展,讨论了优化此类药物临床应用所面临的挑战。小编曾在《Nature综述:聚焦抗癌药——选择性CDK4/6抑制剂(附重磅药TOP3、临床进展、联合疗法)》一文中详细介绍过这一综述。


图片来源:Nature

此外,小编注意到,不久前,同样是来自Dana-Farber癌症研究所的一个科学家小组在Nature杂志上发表了一项关于预测CDK4/6抑制剂疗效的重要成果。这篇题为“The metabolic function of cyclin D3–CDK6 kinase in cancer cell survival”的研究称,测定人类癌症中的cyclin D3–CDK6水平有望帮助鉴定出在抑制CDK4和CDK6后会经历细胞死亡和肿瘤消退的肿瘤子集。

在上述综述的结论中,作者们表示,结合恰当的靶向人群筛选,选择性CDK4/6抑制剂的临床使用被证明是有效的,且这类药物将改变晚期ER+乳腺癌患者的治疗标准。想要扩展CDK4/6抑制剂的适应症需要鉴定依赖cyclin D–CDK4/6–RB1通路的癌症亚型、有效的临床生物标志物以及降低耐药性的药物组合治疗方案。【详情

参考资料:

Cell cycle-blocking drugs can shrink tumors by enlisting immune system in attack on cancer

The metabolic function of cyclin D3–CDK6 kinase in cancer cell survival

查看更多
  • CDK4/6 inhibition triggers anti-tumour immunity

    Cyclin-dependent kinases 4 and 6 (CDK4/6) are fundamental drivers of the cell cycle and are required for the initiation and progression of various malignancies1, 2. Pharmacological inhibitors of CDK4/6 have shown significant activity against several solid tumours3, 4. Their primary mechanism of action is thought to be the inhibition of phosphorylation of the retinoblastoma tumour suppressor, inducing G1 cell cycle arrest in tumour cells5. Here we use mouse models of breast carcinoma and other solid tumours to show that selective CDK4/6 inhibitors not only induce tumour cell cycle arrest, but also promote anti-tumour immunity. We confirm this phenomenon through transcriptomic analysis of serial biopsies from a clinical trial of CDK4/6 inhibitor treatment for breast cancer. The enhanced anti-tumour immune response has two underpinnings. First, CDK4/6 inhibitors activate tumour cell expression of endogenous retroviral elements, thus increasing intracellular levels of double-stranded RNA. This in turn stimulates production of type III interferons and hence enhances tumour antigen presentation. Second, CDK4/6 inhibitors markedly suppress the proliferation of regulatory T cells. Mechanistically, the effects of CDK4/6 inhibitors both on tumour cells and on regulatory T cells are associated with reduced activity of the E2F target, DNA methyltransferase 1. Ultimately, these events promote cytotoxic T-cell-mediated clearance of tumour cells, which is further enhanced by the addition of immune checkpoint blockade. Our findings indicate that CDK4/6 inhibitors increase tumour immunogenicity and provide a rationale for new combination regimens comprising CDK4/6 inhibitors and immunotherapies as anti-cancer treatment.

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