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Nature:新型DNA标签证实血液中细胞发育树的存在

2017/08/19 来源:生物探索
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导读
德国癌症研究中心的科学家用一种遗传条形码来标记干细胞,精确地跟踪细胞的发育轨迹,表明从多能干细胞开始的经典分层发育树确实存在于造血系统。相关文章于8月16日在线发表在Nature上。


血液中多种不同的细胞类型是如何发育的?科学家们长期以来一直在研究这个问题。根据经典的模型,不同的发育路线像树一样分枝。树干由干细胞组成,树枝由各种不同的祖细胞组成,这些祖细胞可以产生许多不同的细胞类型。然后,它又进一步分化成特殊的血细胞,即红细胞、血小板和免疫系统的各种白细胞。然而,近年来,人们对这种模式产生了怀疑。

德国癌症研究中心的科学家Hans Reimer Rodewald和他的同事想捕捉血细胞形成的动态事件,而不是仅仅获得快照。在与系统生物学家Thomas Höfer领导的研究团队的密切合作中,科学家们已经开发出一种新的技术,使他们能够精确地跟踪细胞的发育轨迹。为此,他们用一种遗传条形码来标记干细胞,以便以后能够清楚地识别它们的后代。相关文章8月16日在线发表在Nature上。

Rodewald说:“遗传条形码之前已经开发和应用了,但旧的方法是基于会改变细胞性质的途径。我们的条形码是不同的:它们可以根据组织特异性诱导,直接存在于小鼠的基因组中,不影响动物的生理发展。”新技术的基础是叫做Cre/loxP的系统,用来重新排列或删除特别标记的DNA片段。Cre/loxP重组酶系统,是利用位点特异性重组来进行基因打靶策略的技术核心,在新型基因打靶中获得广泛应用。

科研人员运用这个系统孕育出基因组能表现出条码基本元素的小鼠。条码是在一个没有编码基因的地方,含有一种叫做拟南芥植物的九个DNA小片段。这些元素的两侧有称为loxP的遗传切割位点。通过施用一种药物制剂,可以在动物的造血干细胞中激活匹配的称为“CRE”的分子剪刀。然后条码元素被随机重新排列或删除。Höfer说:“这种遗传随机DNA条码生成器可以产生180万遗传条形码,可以让我们识别在一个实验中只出现一次的条码。”


条码构建示意图

Rodewald说:“小鼠然后会做剩下的工作。”当这些特殊标记的造血干细胞分裂成熟时,条形码就被保存下来了。与Max Delbrück分子医学中心的研究人员合作,研究人员对条码进行了全面的跟踪分析,从单个血细胞追溯到干细胞寻找它的起源。


小鼠中的工作

这些分析表明两大发育分支是从小鼠的造血干细胞中开始的:一个分支中是T细胞和B细胞的免疫系统的发育;另外一支,红细胞和白细胞包括粒细胞和单核细胞形成各种其它类型。所有这些细胞类型都是由一个干细胞产生的。Rodewald强调:“我们的研究结果表明,从多能干细胞开始的经典分层发育树,确实存在于造血系统。”

研究人员开发的这个系统除了用于研究血细胞的发育外,还可用于其他用途。这种策略基本上可以应用于任何组织。在将来,它也可能被用于实验追踪白血病和其他癌症的起源。

参考资料

Polylox barcoding reveals haematopoietic stem cell fates realized in vivo

Using barcodes to trace cell development

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