Nature子刊:CRISPR应用再拓展!寻找恶性脑瘤的关键基因突变
2017/08/16
CRISPR基因编辑技术的应用潜力越来越大。近日,来自于耶鲁大学、瑞士巴塞尔大学的研究团队利用改良版的CRISPR技术和基因筛选技术,寻找到导致恶性脑胶质母细胞瘤的基因突变,有助于实现肿瘤的个性化治疗,为抗癌药物的研发提供新的靶标。


8月14日,来自于耶鲁大学、瑞士巴塞尔大学的研究团队在《Nature Neuroscience》期刊在线发表最新研究成果——利用改造版CRISPR技术寻找到导致脑胶质母细胞瘤的基因突变。

胶质母细胞瘤是一种恶性脑瘤,中位生存期不超过18个月,患者确诊后能够存活2年的机会只有30%。治疗胶质母细胞瘤的常规方法包括手术、放化疗。这些治疗手段存在复发的高风险,且肿瘤组织会逐渐感染周围健康的脑组织。

已有研究表明,超223个基因被发现与这一恶性脑瘤有关。但是,直接导致疾病发生的基因或者基因组合却不清楚。由于这些疾病相关基因的数千种组合都会在患者体内引发疾病,因此要确定哪一种组合与癌症最具关联性,这很有挑战性。

“千里挑一”,寻找恶性脑瘤的关键基因突变

文章共同通讯作者、耶鲁大学系统生物学研究所的遗传学助理教授Sidi Chen希望能够突破难关。作为耶鲁癌症中心的一名成员,他和团队专注于新工具的开发,用于解析癌症发生、发展、转移等过程的一系列问题,从而为其诊疗提供新的线索和方向。

导致脑胶质母细胞瘤的基因突变有哪些?Sidi Chen和巴塞尔大学Randall Platt教授课题组合作开发了一种改良版的CRISPR基因编辑和筛选技术(由腺相关病毒介导),以患有胶质母细胞瘤的小鼠为模型,寻找致癌的主要驱动基因。

他们评估了超1500种基因突变组合,从中发现了多种可能引发癌症的组合,例如B2m-Nf1、Mll3-Nf1和Zc3h13-Rb1组合导致癌变。

此外,他们还发现2个基因突变——Zc3h13和PTEN基因,通过影响Rb1基因突变的表达,增强肿瘤对化疗药物的耐药性。


Sidi Chen教授(图片来源:耶鲁大学官网)

助力个性化医疗

这些信息有助于医生针对特定的患者进行“量身定制”的治疗。“我们能够利用这些信息确定,已有的药物中哪些对于患者最有疗效。这是迈向个性化癌症治疗的重要一步。” Sidi Chen解释道。

这一开创技术还可以用于寻找其他癌症的诱因,也可以为药物研发寻找特定的目标。

参考资料:

From thousands of suspects, researchers ferret out cancer-causing genes

Genetic drivers of deadly brain cancer uncovered

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  • AAV-mediated direct in vivo CRISPR screen identifies functional suppressors in glioblastoma

    A causative understanding of genetic factors that regulate glioblastoma pathogenesis is of central importance. Here we developed an adeno-associated virus–mediated, autochthonous genetic CRISPR screen in glioblastoma. Stereotaxic delivery of a virus library targeting genes commonly mutated in human cancers into the brains of conditional-Cas9 mice resulted in tumors that recapitulate human glioblastoma. Capture sequencing revealed diverse mutational profiles across tumors. The mutation frequencies in mice correlated with those in two independent patient cohorts. Co-mutation analysis identified co-occurring driver combinations such as B2m–Nf1, Mll3–Nf1 and Zc3h13–Rb1, which were subsequently validated using AAV minipools. Distinct from Nf1-mutant tumors, Rb1-mutant tumors are undifferentiated and aberrantly express homeobox gene clusters. The addition of Zc3h13 or Pten mutations altered the gene expression profiles of Rb1 mutants, rendering them more resistant to temozolomide. Our study provides a functional landscape of gliomagenesis suppressors in vivo.

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