Dev Cell:刘峰组发现血管微环境调控造血干细胞发育的新机制
BioArt · 2017/08/14
8月10日,中科院动物研究所刘峰课题组在Developmental Cell杂志上在线发表了题为“The vascular niche regulates hematopoietic stem and progenitor cell lodgement and expansion via klf6a-ccl25b”的研究论文,揭示了造血微环境对造血干细胞调控的新分子机制,发现Klf6a-Ccl25b/Ccr7信号轴介导造血干细胞的扩增,同时也将为造血干细胞的体外扩增和移植提供理论指导。


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战国时期,“孟母三迁”成就一代思想家孟子的典故可谓是家喻户晓,这个故事向人们展示了环境因素的重要性。在生物体内,微环境同样是造血干细胞多步骤、多阶段发育过程中不可或缺的因素。过去的研究表明,造血干细胞发育的不同阶段,都有特定的微环境对其进行调控。微环境是如何调控造血干细胞扩增的问题是该领域研究的热点之一,然而相关的调控机理,长期以来研究的并不清楚。

8月10日,中科院动物研究所刘峰课题组在Developmental Cell杂志上在线发表了题为“The vascular niche regulates hematopoietic stem and progenitor cell lodgement and expansion via klf6a-ccl25b”的研究论文,揭示了造血微环境对造血干细胞调控的新分子机制,发现Klf6a-Ccl25b/Ccr7信号轴介导造血干细胞的扩增,同时也将为造血干细胞的体外扩增和移植提供理论指导

论文解读:

脊椎动物造血干细胞产生于主动脉-性腺-中肾区(Medvinsky and Dzierzak, 1996),随后迁移到胎肝(小鼠和人)(Ema and Nakauchi, 2000) 或尾部造血组织(斑马鱼)(Murayama, et al., 2006) 进行扩增,进而迁移至胸腺向淋系分化,最后迁移至骨髓(小鼠和人)或肾髓(斑马鱼)以维持终生造血(Pietras, et al., 2011)。由此可见,在造血干细胞发育的不同阶段,都有特定的微环境对其进行调控。其中,微环境如何调控造血干细胞扩增成为该领域研究的热点问题之一。

鉴于小鼠胚胎子宫内发育和部分突变体早期致死的局限性,中科院动物所刘峰研究员领导的血液与心血管发育研究组以斑马鱼为模式动物,重点研究和阐释了尾部造血组织中血管内皮细胞对造血干细胞扩增的作用及其机制。研究组充分利用斑马鱼体外发育和早期胚胎透明的优势,通过激光共聚焦显微镜实时观察,发现尾部造血组织处的造血干细胞毗邻于血管内皮细胞,并且其迁移和扩增具有尾部静脉特异的方向性。这一现象暗示尾部血管内皮细胞是造血干细胞微环境中的重要因素。

通过对血管内皮细胞、造血干细胞和尾部造血组织中其它细胞类群进行的全基因组表达谱分析,发现一个内皮细胞特异性的转录因子Klf6a。敲低或敲除klf6a会导致斑马鱼尾部造血组织中血管内皮所构成的微环境发生缺陷,从而阻碍了造血干细胞的驻留和扩增。深入的分子机制探索发现,Klf6可以直接调控趋化因子ccl25b的表达,通过Ccl25b/Ccr7 趋化信号影响造血干细胞扩增。另外,小鼠胎肝LSK细胞(Lin-Sca-1+c-Kit+)的体外培养实验结果证明,该分子机制在高等哺乳动物胎肝造血中也是保守的。


图1:血管内皮细胞通过分泌重要的趋化因子调控造血干细胞驻留和增殖。在正常个体中,斑马鱼尾部造血组织不仅为造血干细胞提供物理性的生存环境,同时,血管内皮细胞可以通过分泌趋化因子吸引造血干细胞在其中驻留以促进干细胞的增殖。在klf6a缺陷的个体中,尾部血管的结构紊乱及血管内皮来源的趋化因子ccl25b的急剧减少,破坏了造血干细胞寄居的微环境从而导致造血干细胞在尾部造血组织的驻留和增殖能力下降。

据悉,中科院动物所博士研究生薛媛媛为第一作者,刘峰研究员为通讯作者,该课题得到了国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、国家重点基础研究发展计划和中科院干细胞与再生医学战略性先导科技专项的资助。


图2:“孟母三迁”的故事形象描绘了造血干细胞(孟子)受微环境(孟母)诱导而迁移的历程。图中CHT(caudal hematopoietic tissue)表示尾部造血干细胞组织。

参考文献:

Ema, H., and Nakauchi, H. (2000). Expansion of hematopoietic stem cells in the developing liver of a mouse embryo. Blood 95, 2284-2288.

Medvinsky, A., and Dzierzak, E. (1996). Definitive hematopoiesis is autonomously initiated by the AGM region. Cell 86, 897-906.

Murayama, E., Kissa, K., Zapata, A., Mordelet, E., Briolat, V., Lin, H.F., Handin, R.I., and Herbomel, P. (2006). Tracing hematopoietic precursor migration to successive hematopoietic organs during zebrafish development. Immunity 25, 963-975.

Pietras, E.M., Warr, M.R., and Passegue, E. (2011). Cell cycle regulation in hematopoietic stem cells. J Cell Biol 195, 709-720.

刘峰研究员简介


刘峰,博士,中国科学院动物研究所膜生物学国家重点实验室研究员,“百人计划”引进人才,“国家杰出青年科学基金”获得者,科技部“中青年科技创新领军人才”。1999年毕业于中国科学院遗传研究所,获分子遗传学博士学位;2000年至2008年在新加坡分子农业生物学研究院、美国范德堡大学医学院和英国牛津大学分子医学研究所利用斑马鱼和非洲爪蟾从事造血干细胞的基础研究。2009年回国后,刘峰博士带领的血液与心血管发育研究组以斑马鱼和小鼠为模型,研究血液系统发育的分子机制,重点关注血液与心血管干细胞/前体细胞的形成、造血干细胞命运决定、维持及分化等。近年来,以通讯作者在Dev Cell、PNAS、JEM、Blood、Nat Commun、Cell Res、Development等杂志发表论文20余篇。课题组承担了科技部、国家自然科学基金委以及中国科学院等一系列重大课题。与此同时,刘峰博士还担任国际斑马鱼学会执行委员、中国动物学会斑马鱼分会主任委员以及中国动物学会发育生物学专业委员会副主任委员兼任秘书长等。

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    In mammals, hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) rapidly expand in the fetal liver (FL), but the underlying mechanism remains unclear. Here, we characterize zebrafish caudal hematopoietic tissue (CHT) and identify an important cellular and molecular mechanism of HSPC expansion. Time-lapse imaging showed that HSPCs localize adjacent to vascular endothelial cells (ECs), and their migration and expansion display caudal vein-specific orientation in the CHT. RNA sequencing and functional analysis identified that an EC-expressed transcription factor, Krüppel-like factor 6a (Klf6a), is essential for the CHT niche. We further demonstrated that Klf6a directly regulates the expression of the chemokine (C-C motif) ligand 25b to modulate HSPC lodgment and proliferation. Ex vivo culture results support the conserved role of Ccl21/Ccr7 signaling in promoting HSPC expansion in mammals. Together, we identify the Klf6a-Ccl25b/Ccr7 axis in controlling the complex HSPC-CHT niche interaction, which may be applicable to in vitro expansion or engraftment of HSPCs after transplantation.

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