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CAR-T为何在急性淋巴细胞白血病中如此成功

2017/08/04 来源:生物通
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导读
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在获得美国FDA的青睐之后,又成为人们关注的焦点。这种疗法在治疗某些B细胞恶性肿瘤中表现出巨大希望,急性淋巴细胞白血病(ALL)的成功率达到90%。不过,CAR-T对于其他血液癌症而言并非如此神奇,而实体瘤治疗也言之尚早。


本文转载自“生物通”

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在获得美国FDA的青睐之后,又成为人们关注的焦点。这种疗法在治疗某些B细胞恶性肿瘤中表现出巨大希望,急性淋巴细胞白血病(ALL)的成功率达到90%。不过,CAR-T对于其他血液癌症而言并非如此神奇,而实体瘤治疗也言之尚早。

在此,我们看看CAR-T疗法为何在急性淋巴细胞白血病中如此成功;对于其他癌症,目前还存在哪些挑战,以及为应对这些挑战而开发的策略。

ALL的成功

一般来说,CAR是由抗体的细胞外抗原识别结构域以及T细胞受体(TCR)的细胞内信号转导机制组成的。由于T细胞需要共刺激才能完全活化,故人们设计出第二代CAR,带有额外的细胞内结构域(通常来自CD-28或4-1BB),在受体结合时传递“第二信号”。

对于急性淋巴细胞白血病,失控的早期B细胞(blasts)主要出现在外周中。这些细胞通常高水平表达CD19,这种细胞表面抗原出现在几乎所有B细胞谱系的细胞中,但不出现在其他地方。Wendell Lim和Carl June 在《Cell》的综述中表示,CD19是CAR-T治疗的“理想靶点”,因为它是正常B细胞发育所必需的,而B细胞的损失可以通过置换抗体疗法来补偿。

急性淋巴细胞白血病四处分散,以及正常B细胞表达CD19,这些事实意味着几乎所有的CD19 CAR-T细胞将不断暴露在抗原下,驱动细胞因子的产生,从而处于活化状态。然而,实体瘤则不同,只有少数CAR-T暴露在肿瘤下,而绝大多数甚至不会遇到它们的同源抗体,因此大部分CAR-T细胞将处于静息状态。同时,实体瘤的微环境通常是免疫抑制的,这迫使CAR-T细胞要与邪恶势力来场恶战。

至于其他的血液癌症,即使它们表达CD19抗原,如慢性淋巴细胞白血病(CLL),却往往耐受CAR-T治疗,因为这些细胞类型为T细胞结合带来了一个更具挑战性的环境。同时,它们可能存在于身体的其他地方,更加“与世隔绝”。例如,非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞往往生活在次级淋巴器官,更像是介于液体和实体肿瘤之间。

无法回避的副作用

美国白血病和淋巴瘤学会的首席科学家Lee Greenberger认为,90%的治愈率并不是意味着每个人在治疗期间都有持久的反应。“据我们所知,CAR-T疗法的副作用可能危及生命。”

这些副作用包括脑水肿、中枢神经系统毒性以及细胞因子释放综合征(俗称细胞因子风暴)。“我们正在学习如何管理这些(副作用),但我们首先要知道它们是由什么引起的,如何避免,如何关闭过于活跃的T细胞,以及如何预测哪些患者将受到这些不利影响,”他说。

不幸的是,现在还没有好的动物模型,有待建立。Greenberger表示:“对于神经系统损伤,我们很难对小鼠进行评估,除非是有一些戏剧性的变化。据我所知,脑水肿也没有模型化。”同样,细胞因子和受体也可能是物种特异的,即使它们匹配,也可能存在不同的反应。

任重道远

为此,人们做了大量的工作,来解决耐受和复发、免疫抑制微环境、过度刺激或刺激不足的CAR-T细胞、细胞因子风暴,以及其他种种问题。一些工作采用的是补充治疗的形式,如类固醇或抗体治疗、放疗或化疗、免疫激活剂或检查点抑制剂。另一些则直接关注CAR-T本身。

举个例子,第四代的CAR除了表达一个或多个共刺激结构域,还表达另一种蛋白质,如促炎细胞因子IL-12,它也许能够减少肿瘤微环境的敌意。

双特异性的CAR-T细胞也是人们考察的对象。这种细胞,要么是单个T细胞表达两个不同的受体,要么是单个CAR带有两个不同的抗原识别结构域。最简单的例子是它们可响应CD19或CD22,让逃脱的突变仍然被识别。

也许,并没有一种抗原在所有癌细胞上都表达,但在人体必需的正常细胞上都不表达。不过,两种抗原的组合至少给肿瘤下了一个明确的定义,以确保只有表达这两种抗原的细胞才被识别。

事实上,目前已知只有一种蛋白质抗原(表皮生长因子受体III型,EGFRvIII)在癌症而不是正常组织中表达。此外,肿瘤相关抗原(TAA)在肿瘤中的表达量明显更高些。研究人员正利用这一点来研究如何调整CAR的亲和力。同时,他们也针对肿瘤特异的翻译后修饰(如糖的结构),在设计CAR。

与此同时,人们也通过多种途径,来改善CAR-T疗法的安全性,其中包括设计一个可诱导的“自杀开关”,在危及生命的情况下可触发,通过一种药物来快速杀死CAR-T细胞。

Celyad研发部门的副总裁David Gilham表示:“Celyad没有使用抗体,而是使用一种NK(自然杀伤)受体,它采取一种不同的靶向方法。人们正在使用天然受体、配体,也开始使用适体。”

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