Cell重要成果:首个图谱!1篇论文揭秘769个癌症“关键”基因
2017/08/01
在7月27日这一期的Cell杂志中,中国多个科学家团队“大放异彩”。而小编还注意到,在同期杂志中,来自Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所的科学家们也发表了一项重要成果:研究绘制出了一张关键的癌症依赖性图谱,鉴定出了超过760个癌细胞生长和生存强烈依赖的基因。这或将对抗癌药的研发起到重要影响。


图片来源:Cell

7月27日,发表在Cell杂志上题为“Defining a Cancer Dependency Map”的研究成果中,来自Broad研究所和Dana-Farber癌症研究所的科学家们建立了癌细胞遗传弱点的综合目录。具体来说,研究人员鉴定出了超过760个癌细胞生长和生存强烈依赖的基因。其中,许多依赖性(dependencies)是针对某些特定的癌症类型,另外,有约10%的依赖性在多种癌症中是共同存在的。这表明,靶向这些核心“依赖性”的疗法有望用于对抗多种肿瘤。


The new list of dependencies represent genes coding for a wide range of proteins.(图片来源:Cell)

为了获得这一发现,研究小组对代表超过20种癌症(下图)的501个细胞系进行了全基因组RNA干扰(RNA interference,RNAi)筛选:在每个细胞系中单独沉默了17,000多个基因,以识别癌细胞特有的基因依赖性。


图片来源:Cell

癌细胞可能会携带各种各样的遗传错误,包括一个小的突变或者染色体之间DNA的大规模交换。但是,当某个错误影响到了一个关键基因时,癌细胞会通过调节其它基因的活性来 “弥补这一错误”,并基于这种适应性建立了对某些基因的依赖性。识别癌细胞的这些“依赖性”能够帮助科学家们进一步理解癌症生物学,以及识别新的治疗靶点。

核心技术——RNA干扰

RNAi技术是利用小干扰RNA(small interfering RNAs,siRNAs)使基因变得沉默。为了进行全基因组RNAi筛选,研究人员使细胞暴露在siRNAs池(expose cells to pools of siRNAs)中,并追踪细胞的行为。


David Root(图片来源:Broad 研究所)

Broad 研究所参与该研究的David Root博士说:“对这些被处理的细胞,我们能做的最简单的事情就是让它们随着时间的推移保持生长,看看最终哪些细胞能‘繁荣’生长。如果某个基因被沉默后,细胞无法存活了,这意味着,该基因对癌细胞的增殖非常关键。”

值得一提的是,为了消除由“Seed Effects”(siRNAs无意沉默了不相关的基因的现象)造成的假阳性的结果,该研究的共同第一作者Aviad Tsherniak领导开发了一个新型的计算工具——DEMETER。Tsherniak说:“人们有时对RNAi有一种怀疑的态度,因为‘Seed Effects’会使数据很杂。DEMETER能够扣除‘Seed Effects’,帮助我们找到真正的癌症依赖性。”

别再只关心“突变”了

该研究结果显示,一方面,许多依赖性是癌症特异性的,沉默这些基因只影响一个子集的细胞系。另一方面,超过90%的细胞系对一组76个基因中的至少一个(at least one of a set of 76 genes)具有很强的依赖性。这表明,许多癌症依赖着相对较少的基因和通路。

利用每一种细胞系的分子特征(如突变、基因拷贝数、表达模式),研究小组还建立了基于生物标志物的模型(biomarker-based model),用来帮助解释研究鉴定出的769种依赖性中其中426种背后的生物学(the biology behind 426 of the 769 dependencies)。这些生物标志物被分为基因突变、基因拷贝数减少或基因表达降低、基因表达增加等。


图片来源:Cell

令人惊讶的是,具有生物标志物的80%以上的依赖性与基因表达的变化有关(上调或下调)。突变(通常是支持一个基因作为药物靶点的理由)仅占生物标志物相关依赖性(biomarker-associated dependencies)的16%。

根据该研究通讯作者William C. Hahn的观点,这一成果显示的数据表明,除了关注蛋白质编码基因的突变和变异外,现在是时候更多的关注癌症相关的其它方面了。

此外,研究结果中令人鼓舞的是,科学家们发现的20%的依赖性与先前已经被作为潜在药物靶点的基因有关。

结语


图片来源:Lauren Solomon, Broad Communications

该研究的共同第一作者Francisca Vazquez说:“我们的结果为一些治疗项目提供了起点,帮助他们决定他们的努力方向。随着越来越多基因组规模的系统数据集变得可用,将所有的数据结合在一起,将帮助我们建立一个真正全面的癌症依赖图谱。”

参考资料:

Here there be dependencies: Putting cancers’ vulnerabilities on the map

Genome-wide cancer 'dependency map' now revealed

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  • Defining a Cancer Dependency Map

    Most human epithelial tumors harbor numerous alterations, making it difficult to predict which genes are required for tumor survival. To systematically identify cancer dependencies, we analyzed 501 genome-scale loss-of-function screens performed in diverse human cancer cell lines. We developed DEMETER, an analytical framework that segregates on- from off-target effects of RNAi. 769 genes were differentially required in subsets of these cell lines at a threshold of six SDs from the mean. We found predictive models for 426 dependencies (55%) by nonlinear regression modeling considering 66,646 molecular features. Many dependencies fall into a limited number of classes, and unexpectedly, in 82% of models, the top biomarkers were expression based. We demonstrated the basis behind one such predictive model linking hypermethylation of the UBB ubiquitin gene to a dependency on UBC. Together, these observations provide a foundation for a cancer dependency map that facilitates the prioritization of therapeutic targets. Keywords:

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