Cell:一个基因变异竟然和五种血管疾病都相关
2017/07/31
7月27日的Cell杂志上研究人员揭示了染色体6p24上的一个常见遗传变异会提高内皮素-1(EDN1)的基因活性,并和五种血管疾病:冠状动脉疾病、偏头痛、颈动脉夹层、肌纤维发育不良和高血压相关。


全基因组关联研究已经将在染色体6p24上常见的遗传变异和五种血管疾病:冠状动脉疾病、偏头痛、颈动脉夹层、肌纤维发育不良和高血压相联系起来。然而,目前尚不清楚这种多态性如何影响这么多疾病的风险。在7月27日的Cell杂志上,研究人员揭示了这种DNA变异如何提高被称为内皮素-1(EDN1)的基因活性,EDN1会促进血管收缩和动脉硬化。

通讯作者之一,Broad研究所的心脏病专家Sekar Kathiresan说:“我们研究的主要价值是指出了内皮素-1对于血管收缩的多种血管疾病的重要性。我们还展示了如何在细胞里通过基因组编辑来识别多种疾病的核心基因。”

20万人数据找到这个心血管疾病重要SNP

Kathiresan和第一作者Rajat Gupta在近20万个人中使用来自(CARDIOGRAM)冠状动脉疾病(C4D)遗传学联盟和1000基因组项目的数据,研究遗传变异与冠状动脉疾病和心肌梗死相关增加的风险。具体来说,他们关注的是单核苷酸多态性(SNP)。

分析显示一个在染色体6p24上,EDN1基因很远距离之处,叫做rs9349379的 SNP是心血管疾病的最强危险因素。从英国Biobank中112338个欧洲血统的人的额外分析显示,rs9349379为G的等位基因的一种具体形式,在这些人中占36%,与冠状动脉疾病的风险增加有关。


CRISPR基因编辑证明该变异调节远距离EDN1基因

研究人员在人的多能干细胞中,利用CRISPR/Cas9基因编辑删除DNA的rs9349379小区域,然后将这些未成熟的细胞转换成血管细胞,研究rs9349379对远距离的EDN1基因的活性影响如何。重要的是,从99名健康人的血样分析表明,在rs9349379为G的等位基因和较高水平的大内皮素-1(ET-1,EDN1基因前体蛋白产品)相关。

过去的研究表明,ET-1在人类是最有效的,最持久的血管收缩物质,它促进动脉内斑块的发展。因为rs9349379增加ET-1的产生,这种基因变异可以解释冠状动脉疾病患者偏头痛、颈动脉夹层、肌纤维发育不良、高血压的共同发生。然而,需要进一步的研究来探索这种可能性。此外,未来的工作需要了解到底rs9349379是如何调节EDN1基因活性的,因为有大的物理距离将它们分开。

筛选到这个基因变异的临床意义和正确观点

从临床的角度来看,研究结果表明,筛选rs9349379可以提高血管疾病风险评估,以及预防和治疗策略。此外,研究结果提示了靶向ET-1可能在如冠状动脉疾病、偏头痛、颈动脉夹层、肌纤维发育不良、高血压疾病的治疗中是有用的。

然而,必须指出的是,心脏病发作的风险取决于遗传因素和生活方式的选择。Kathiresan说:“我们提出了一个遗传风险因子,但不是一个可以预测谁会得心脏病,谁不会得的多态性。”这项工作的最大价值是指出了内皮素-1是多种血管疾病的核心基因。

参考资料

A Genetic Variant Associated with Five Vascular Diseases Is a Distal Regulator of Endothelin-1 Gene Expression

Five vascular diseases linked to one common genetic variant

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  • A Genetic Variant Associated with Five Vascular Diseases Is a Distal Regulator of Endothelin-1 Gene Expression

    Genome-wide association studies (GWASs) implicate the PHACTR1 locus (6p24) in risk for five vascular diseases, including coronary artery disease, migraine headache, cervical artery dissection, fibromuscular dysplasia, and hypertension. Through genetic fine mapping, we prioritized rs9349379, a common SNP in the third intron of the PHACTR1 gene, as the putative causal variant. Epigenomic data from human tissue revealed an enhancer signature at rs9349379 exclusively in aorta, suggesting a regulatory function for this SNP in the vasculature. CRISPR-edited stem cell-derived endothelial cells demonstrate rs9349379 regulates expression of endothelin 1 (EDN1), a gene located 600 kb upstream of PHACTR1. The known physiologic effects of EDN1 on the vasculature may explain the pattern of risk for the five associated diseases. Overall, these data illustrate the integration of genetic, phenotypic, and epigenetic analysis to identify the biologic mechanism by which a common, non-coding variant can distally regulate a gene and contribute to the pathogenesis of multiple vascular diseases.

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