Nature重磅:延缓衰老的物质,大脑干细胞就能分泌!
2017/07/28
2013年,爱因斯坦医学院的蔡东升教授及其团队发现下丘脑在调节衰老方面扮演着重要角色。近日,该团队发表于Nature上的一项新研究进一步揭示了下丘脑与衰老之间的关联:随着年龄增长,下丘脑内的干细胞会逐渐死亡,这一过程促进了衰老并加速身体和心智衰退。而神经干细胞分泌的microRNAs能够延缓衰老。


炎热的夏天是否让你特别想来几杯冷饮降降温?我们的身体能对环境温度作出响应,这依赖于大脑中一个能调节体温的脑区——下丘脑。但是,近日发表在Nature上的一项重磅研究揭示了下丘脑的另一个重要功能——调控衰老速度。这项在小鼠中进行的新研究表明,随着年龄增长,下丘脑内的干细胞会逐渐死亡,这一过程促进了衰老并加速身体和心智衰退。


下丘脑隐藏在大脑深部,它监测并维持我们的血液浓度,体温和其他生理变量。此前的研究表明,下丘脑在衰老过程中也扮演着重要角色,当我们衰老时,下丘脑的炎症逐渐增强。4年前,爱因斯坦医学院的蔡东升教授与其团队发表在Nature上的一项研究发现,抑制下丘脑炎症能延缓机体衰退并延长小鼠寿命。


下丘脑是一个位于大脑深部的控制中心,它调节着睡眠、饥饿、生长发育、体温、代谢等一系列机体活动。图片来源:Science

下丘脑干细胞与衰老有关

在这项新研究中,蔡教授和同事们将焦点放在下丘脑干细胞上,这些干细胞在年轻动物中分化并代替死亡和损伤的细胞。他们发现,在小鼠10个月大时(此时常见的衰老迹象尚未出现),下丘脑中的干细胞数量逐渐下降,到小鼠老年(2岁)时这些细胞几乎消失殆尽。


随着年龄增长,神经干细胞逐渐消失。(Sox2和Bmi1等神经干细胞的标志性分子水平逐渐下降)图片来源:Nature

为了确认下丘脑干细胞损失是否促进了衰老,研究人员试图加速这一过程。他们构建了基因工程小鼠,使其在注射病毒药物之后下丘脑干细胞能迅速死亡。结果发现,破坏下丘脑干细胞的小鼠衰老更快,寿命缩短。它们的记忆力,协调能力和耐力也遭受影响。这些小鼠的行为老态龙钟,比起年轻小鼠,它们的社交和好奇心更少。例如,当研究人员将一个新物体放入笼子中时,对照组小鼠探索物体所花费的时间大约是基因工程小鼠的两倍。

注入年轻下丘脑干细胞延长寿命

然后,研究人员试图通过将新生小鼠下丘脑干细胞注入中年小鼠的下丘脑来扭转这种衰退。与注射其他类型脑细胞的小鼠相比,注射干细胞的小鼠具有更好的认知和肌肉功能,寿命延长了10%。


移植神经干细胞能延长小鼠寿命。图片来源:Nature

研究人员起初认为,干细胞的损失导致器官和组织逐渐耗竭,因为没有干细胞来填补损失。但是,由于注射到小鼠中的干细胞很快产生了益处,所以蔡教授和同事认为这一过程背后可能存在一个更加快速的机制。

神经干细胞分泌的microRNAs延缓衰老

他们的猜测最终落在被干细胞分泌的microRNAs上。这些microRNAs将信息传递给其他细胞,调节蛋白质生产。研究人员发现,来自下丘脑的干细胞释放大量的microRNAs,这些microRNAs被包裹在泌体中。他们还发现,将从年轻下丘脑干细胞培养物中分离出的富含microRNAs外泌体注射到小鼠中可以延缓动物的身体和认知功能衰退,其效果几乎与注射干细胞相当。


给16个月大的小鼠下丘脑注射外泌体(深蓝色),改善了小鼠的多项生理机能。图片来源:Nature

这些microRNAs究竟如何影响衰老进程呢?蔡教授表示,这些分子能够刺激其他细胞来抑制炎症或应激反应,但是还不清楚它们具体如何工作。microRNAs产生效应的位置也是一个谜团。它们可能作用于脑和脊髓中的一些细胞,但也有可能进入血液刺激身体其他部位的细胞。蔡教授的团队正在努力鉴定产生的这上千种microRNAs中哪些与衰老相关,并希望在非人灵长类动物中观察是否存在类似的机制。


蔡东升教授。图片来源:爱因斯坦医学院

麻省理工学院分子生物学家Leonard Guarente认为这是一项十分有趣的研究。或许能促进开发抗衰老疗法。蔡教授推测,针对下丘脑的抗衰老疗法需要于中年时期,在人的肌肉和新陈代谢退化无法逆转之前进行。目前还不清楚这种治疗可以在多大程度上延长人类寿命,但Leonard认为,减缓衰老所带来的负面影响是更重要的目标。“如果不健康,活得再长也没用。”

参考资料:

Hypothalamic stem cells control ageing speed partly through exosomal miRNAs

The breakdown of this brain region may accelerate aging

Brain’s stem cells slow ageing in mice

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  • Hypothalamic stem cells control ageing speed partly through exosomal miRNAs

    It has been proposed that the hypothalamus helps to control ageing, but the mechanisms responsible remain unclear. Here we develop several mouse models in which hypothalamic stem/progenitor cells that co-express Sox2 and Bmi1 are ablated, as we observed that ageing in mice started with a substantial loss of these hypothalamic cells. Each mouse model consistently displayed acceleration of ageing-like physiological changes or a shortened lifespan. Conversely, ageing retardation and lifespan extension were achieved in mid-aged mice that were locally implanted with healthy hypothalamic stem/progenitor cells that had been genetically engineered to survive in the ageing-related hypothalamic inflammatory microenvironment. Mechanistically, hypothalamic stem/progenitor cells contributed greatly to exosomal microRNAs (miRNAs) in the cerebrospinal fluid, and these exosomal miRNAs declined during ageing, whereas central treatment with healthy hypothalamic stem/progenitor cell-secreted exosomes led to the slowing of ageing. In conclusion, ageing speed is substantially controlled by hypothalamic stem cells, partially through the release of exosomal miRNAs.

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