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Nature重磅!清华薛定教授团队新突破,有望缓解癌症治疗副作用

2017/07/24 来源:学术经纬
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导读
一支主要由华人组成的团队为这些患者带来了好消息——他们不但阐明了放疗副作用产生的机制,而且还找到了一种引起放疗副作用的关键蛋白。通过抑制这款蛋白,我们有望彻底消除放疗的主要副作用。这项重磅研究日前在线发表在了顶尖学术期刊《自然》上。

本文转载自“学术经纬”。

近年来,癌症免疫疗法、CAR-T疗法等创新抗癌手段的问世,让人们看到了攻克这种顽疾的希望。但是,很少有人意识到,在全球的癌症患者中,依然有超过半数需要接受放疗。众所周知,这是一种副作用极大的疗法。


▲这项日前在线发表的研究中,一大半作者是华人(图片来源:《自然》)

一支主要由华人组成的团队为这些患者带来了好消息——他们不但阐明了放疗副作用产生的机制,而且还找到了一种引起放疗副作用的关键蛋白。通过抑制这款蛋白,我们有望彻底消除放疗的主要副作用。这项重磅研究日前在线发表在了顶尖学术期刊《自然》上。

放疗是癌症治疗的洪荒时代不得已而为之的疗法。由于对癌症机理的认识不足,医生们只能使用高剂量的辐射,来杀死癌症病发的组织和细胞。然而,这些受到辐射的细胞会向全身释放大量信号,影响到那些没有接受辐射的健康细胞,并引起一系列诸如脱发以及疲劳的问题。这一类型的副作用也被称为“辐射诱发的旁观者效应”(radiation-induced bystander effect,或RIBE)。


▲未受辐射的细胞也会受到放疗的影响,这种现象叫做“辐射诱发的旁观者效应”(图片来源:《Journal of Cancer Research and Therapeutics》)

这样一种普遍存在,后果严重的副作用,困扰了科学家们许多年。人们知道它对癌症患者的健康至关重要,但就是弄不清背后的机理。人们甚至不知道这种副作用究竟是由什么分子所引起的。


▲中国“千人计划”专家,清华大学生命学院的薛定教授(图片来源:University of Colorado Boulder)

中国“千人计划”专家,清华大学生命学院的薛定教授决定挑战这个难题,他同时也是科罗拉多大学波德分校(University of Colorado Boulder)的一名教授。利用经典动物模型秀丽线虫(Caenorhabditis elegans),研究团队想要找到这一效应背后的关键。

由于线虫与人类的复杂程度有着明显差异,研究人员率先评估了线虫里是否也存在同样的RIBE效应。在一项实验中,他们用紫外光照射线虫,模拟放疗带来的辐射。后续观察发现,线虫的胚胎致死率显著上升,证实放疗本身产生了效果。随后,研究人员将这些线虫从培养基中移走,并在同一批培养基里加入了新的线虫。有趣的现象发生了:尽管这些新的线虫从未接受过辐射,它们的胚胎致死率却出现了显著上升。这就好像人体内放疗的副作用一样——有些健康细胞明明没有接受辐射,但也受到了影响。


▲通过精妙设计,研究人员确认了线虫内也有RIBE效应(图片来源:《自然》)

这个设计精妙的实验表明,线虫体内同样存在“辐射诱发的旁观者效应”。因此,研究人员可以放心对它进行研究,了解放疗副作用背后的机理。

接下来,薛定教授的团队想要知道是什么诱发了这一效应。在细胞里,DNA、RNA和蛋白质是三种最为重要的生命大分子,也最有可能与RIBE效应相关。于是,科学家们分别在线虫培养基里加上了DNA酶、RNA酶和蛋白酶,然后重复了先前的实验。


▲蛋白酶抑制剂让线虫体内的RIBE效应消失了(图片来源:《自然》)

实验结果表明,在有DNA酶和RNA酶存在的培养基中,这一放疗的主要副作用依旧存在——没有经受辐射的线虫,一旦生活在接受辐射的线虫曾生活过的环境中,胚胎致死率就会显著上升。然而,带有蛋白酶的培养基却不会导致这个情况。这个结果有力地证明,某种蛋白导致了RIBE效应。

可是,培养基里的蛋白那么多,要怎么去找呢?

科学家们决定来个穷举法。他们利用质谱的方法,寻找培养基中与对照组不同的蛋白。随后,针对找到的19种蛋白,他们又挨个设计了RNA干扰的手段对这些蛋白进行抑制。在这19种蛋白里,只有一种叫做CPR-4的蛋白与RIBE效应相关。当它被抑制后,线虫的RIBE效应神奇般地消失了。


▲只有CPR-4蛋白与RIBE效应相关(图片来源:《自然》)

随后,科学家们又确认,CPR-4蛋白的确会在线虫受到辐射后,被分泌到培养基中。这和之前的实验结果一致。

这个神秘的蛋白与人类的cathepsin B蛋白很接近,它是一种蛋白酶,能影响其他蛋白的功能。随后,研究人员又摸清了CPR-4蛋白的上下游调控通路。研究显示,CPR-4的表达受p53/CEP-1影响,而CPR-4又通过直接或间接的方式,影响了DAF-2(一种胰岛素/类胰岛素生长因子受体)。至此,线虫体内的“辐射诱发的旁观者效应”得到了机理上的阐明,并为我们带来了多个有望设计新药的靶点。


▲薛定教授希望这项研究能改善患者的治疗(图片来源:University of Colorado Boulder)

“这是首个鉴定动物体内‘辐射诱发的旁观者效应’背后因子和机理的完整研究。我们对这些结果感到非常兴奋,并希望这些发现能为患者们带来广泛应用,”薛定教授说:“抑制RIBE效应能起到‘一箭双雕’的效果。我们既能让放疗对正常细胞的伤害降到最低,也能加强放疗对肿瘤细胞的杀伤能力。”

参考资料:

[1] Cysteine protease cathepsin B mediates radiation-induced bystander effects

[2] CU Boulder discovery could lead to better results for patients undergoing radiation

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