细胞说:我有特别的基因沉默技巧丨Nature揭示印记基因新机制
2017/07/21
印记基因是一种复杂的表观遗传学现象,它使基因呈现出亲本依赖性的差异表达,对个体的生长和发育起到了关键的调控作用。近日,霍华德休斯医学研究所(HHMI)的张毅教授及其研究团队在Nature期刊上发表的文章揭示了一种印记基因新机制:甲基修饰组蛋白能够阻断小鼠中一些印迹基因的活性。


我们知道,人类等哺乳动物在繁殖期间,大多数基因会继承两个拷贝——一个来自父方,一个来自母方。然而,有极少数基因,我们只继承了父方或母方中的一个拷贝,另一个拷贝被关闭并永远沉默,这类基因被称为印记基因(imprinted genes)。许多印记基因对胚胎和胎儿出生后的生长发育有重要的调节作用,对行为和大脑的功能也有很大的影响,印记基因的异常同样可诱发癌症。可想而知,如果印记基因中本该失活的拷贝没有被关闭,会产生十分严重的后果。

细胞如何确保这些印记基因“保持安静”呢?在此之前,科学家们只知道,与DNA甲基化有关的表观遗传学在这一过程中扮演着重要角色。但是在近日,霍华德休斯医学研究所(HHMI)的张毅教授及其研究团队在Nature期刊上发表的文章揭示了一种新机制:修饰组蛋白能够阻断小鼠中一些印迹基因的活性。


张毅说,发现一种关闭印迹基因的新机制也引出了许多挑衅性问题。 “我们相信这项研究将开辟一个新的研究领域。”

沉默或印记机制一直是基因调控研究的核心焦点。自从三十多年前在哺乳动物中首次发现印记基因以来,科学家只发现了一种能够让印记基因关闭的细胞机制——通过用甲基小分子修饰DNA的表观遗传。在这项新研究中,张毅和同事们发现了一种能够让细胞沉默某些印迹基因新方式:组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化。抑制H3K27me3过程,将使印记基因中沉默的拷贝激活。该研究还确定了小鼠中可能属于这一类发育基因的76种基因。


模式图:在发育过程中H3K27me3依赖的印记基因机制。图片来源:Nature

印记基因在进化上非常古老,从植物到人类再到老虎,许多生物体中都能够发现它们。比如说,狮子和老虎杂交产生的两种不同类型的后代就牵涉到印记基因。如果母亲是狮子,她会生下一只虎狮(tigon),虎狮通常比它父母都要小一些。但如果母亲是老虎,她生下就是狮虎(liger),狮虎比狮子、老虎和虎狮都更大更强壮。这意味着,雄性和雌性印记基因在物种间的差异导致了这两种后代的大小差异。

张毅表示,研究人员还需要进一步了解印记过程和所涉及的基因。但是这项新发现强调了印记的重要性。他说,这第二种沉默机制可能已经演变成一种备份计划。

印记基因出错可能会导致严重问题。因为印迹基因只有一个功能性等位基因。如果该拷贝存在缺陷,可能会发生发育异常,比如导致儿童学习困难,言语问题和癫痫发作的安格曼综合征(Angelman syndrome)。此外,如果本该是印记基因却继承了两个拷贝也会出现问题,如贝克威思-威德曼综合症(Beckey-Wiedemann),该病会导致怀孕期间宝宝过度生长并在出生后伴随多种并发症。

在通过辅助生殖技术怀孕的儿童中,科学家们观察到印记基因相关疾病的发病率有所增加。目前还不清楚的原因,但张毅认为这些技术可能会导致印记基因出现问题。不过也有可能是由于印记基因问题与不孕不育本身有关。他认为更好地了解印记基因可以帮助科学家找到减少这些疾病发生的途径。

错误的印记也可以解释研究人员在尝试克隆哺乳动物时遇到的一些困难。通常在生殖细胞前体细胞中印记标记被擦除,然后在卵子或精子中重新写入。以前的研究表明,擦除和重写阶段的错误影响了克隆胚胎的正常发育。

参考资料:

Scientists identify new way cells turn off genes

Maternal H3K27me3 controls DNA methylation-independent imprinting

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