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Nature:CRISPR就是这么好用!让癌症免疫疗法“更有效”

2017/07/21 来源:生物探索
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导读
“魔剪”CRISPR又立功啦!这一功还与热门的癌症免疫疗法有关,且相关论文发表在《自然》杂志上。来自美国的一个科学家小组借助CRISPR技术开发了一种新的筛选方法,找到了能够让免疫疗法更有效的一个新药物靶点。


短短几年的时间,革命性基因编辑技术CRISPR已经在多个不同领域展现了它的实力。现在,将其用于改善人类疾病治疗已成为很多人的期待。7月19日,一个美国科学家小组在Nature杂志发表了一项最新的研究成果。借助“魔剪”CRISPR,他们找到了能够让癌症免疫疗法更有效的新型药物靶点。

这篇题为“In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target”的论文描述了科学家借助CRISPR-Cas9开发了一种新的筛选方法,可用于检测小鼠中数以千计肿瘤基因的功能。利用这一筛选方法,研究小组找到了一个有望增强PD-1检查点抑制剂(癌症免疫疗法的关键成员)有效性的新药物靶点——Ptpn2。

删除肿瘤细胞上的Ptpn2基因能够使它们对PD-1检查点抑制剂更敏感。这一研究的通讯作者、儿科肿瘤学家W. Nick Haining博士说:“PD-1检查点抑制剂已经改变了多种癌症的治疗。然而,尽管这类癌症免疫疗法取得了临床上的成功,但大多数患者并没有获益于PD-1阻断疗法。”


W. Nicholas Haining(图片来源:Dana-Farber/Boston Children’s Cancer and Blood Disorders Center)

这一现状促使很多团队开始调查,是否能够通过将其它药物与PD-1抑制剂相联合,以增加能够响应这类疗法的患者数量。Haining博士说:“目前,我们面临的挑战是,找到最有效的用于联合治疗的靶点。因此,我们着手开发能够用于识别新药靶(有助于机体免疫系统对抗癌症的靶点)的更好的系统。”

基于“魔剪”CRISPR筛选数千个潜在靶点

研究中,论文第一作者Robert T. Manguso设计了一种基因筛选系统,用以鉴定被癌细胞用来躲避免疫攻击的基因。他利用CRISPR-Cas9系统地敲除了由黑色素瘤皮肤癌细胞所表达的2,368个基因。这使得Manguso能够鉴定出,当哪些基因被删除后,癌细胞对PD-1阻断疗法更加敏感。

那么实验是如何进行的呢?首先,研究人员工程改造了黑色素瘤皮肤癌细胞,使它们都携带Cas9酶(CRISPR编辑系统的一部分);然后,利用一种病毒作为递送载体,他们给每个细胞递送了不同的“single guide RNA”(sgRNA)。联合Cas9酶,sgRNA能够使2,368个不同的基因被消除。


通过将肿瘤细胞注射到小鼠体内,然后用PD-1检查点抑制剂治疗这些小鼠,研究人员能够记录下哪些“修改后”的肿瘤细胞存活了下来。而那些死去的细胞由于它们失去了一些重要基因对PD-1阻断疗法变得敏感。

利用这一筛选途径,科学家们首先证实了两个已知的帮助癌细胞实现免疫逃逸的基因:PD-L1 和CD47。目前,FDA已经批准了3个PD-L1抗体上市。一些关于CD47抗体的临床试验已经在进行中。

随后,研究人员发现了多种新的免疫逃逸基因,如果抑制它们,能够增强PD-1免疫疗法的疗效。其中,Ptpn2是让研究者们特别感兴趣的一个。据Haining博士介绍,删除Ptpn2会增强免疫信号通路,从而使肿瘤生长缓慢,在免疫攻击下更容易死亡。

下一步计划

Haining博士认为,这项工作表明,有大量的生物学途径可用于使免疫疗法更成功。利用这种新的筛选方法,他的研究小组正在寻找能够促进免疫疗法的其它新靶点。研究小组希望最终能够筛选全基因组,并将这种方法应用到其它癌症中,如结肠癌、肺癌、肾癌等。

参考资料:

Novel CRISPR-Cas9 genetic screening approach enables discovery of new drug targets to aid cancer immunotherapy

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