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Science子刊:科学家发现检测早期胰腺癌新方法,灵敏度达87%,特异性达98%

2017/07/20 来源:奇点网/应雨妍
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导读
上周,《科学转化医学》杂志上刊登了宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Kenneth Zaret教授(研究通讯作者)和梅奥诊所的Gloria Petersen博士的研究成果,他们发现了一个新的与PDAC有关的标志物蛋白,与过去已知的一个标志物蛋白结合使用,检测的特异性高达98%,灵敏度也能达到87%!

本文转载自“奇点网”

在过去的几年里,不断有名人因为胰腺癌去世,大家对胰腺癌的认识也越来越多。作为“癌症之王”,胰腺癌死亡率极高,主要是因为胰腺的位置隐蔽,早期也没有明显或是特异性的症状,所以往往不容易被发现,等到中晚期发现时,癌细胞就已经扩散到无法控制了。

在所有类型的胰腺癌中,胰腺导管腺癌(PDAC)是最为常见的,占85-90%[1],而患者总体的5年生存率仅有7%[2],这一数字在近20年来都没有改善[3]!手术切除加上术后化疗是目前临床上最常用的治疗方法,可以明显延长生存期,这类患者5年生存率能够达到27.1%[4],但手术切除通常只能在癌症早期(I、II期)进行,一旦出现了远端转移,那么手术切除可能就失去了意义。

所以大家应该也明白了,早期胰腺癌的诊断对于患者来说是多么的重要。恰好,上周的《科学转化医学》杂志上刊登了宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Kenneth Zaret教授(研究通讯作者)和梅奥诊所的Gloria Petersen博士的研究成果,他们发现了一个新的与PDAC有关的标志物蛋白,与过去已知的一个标志物蛋白结合使用,检测的特异性高达98%,灵敏度也能达到87%[5]!帮助医生区分健康人和PDAC的早、晚期阶段。


Kenneth Zaret教授

他们是如何做到的呢?首先,研究人员从晚期PDAC患者体内获得了他们的癌细胞,通过重编程让细胞回到干细胞状态,这样,研究人员就可以观察癌症干细胞是如何进入PDAC早期,再逐渐发展到晚期的。这种体外模型也是Zaret教授在2013年建立出来的[6],并且,这也是第一个胰腺癌的人体细胞体外模型。

利用这个模型,研究人员发现了107个异常增加的蛋白,其中53个在健康人中的表达量非常小,通过逐一的实验,研究人员锁定了3个可能推动PDAC发展的蛋白——基质金属蛋白酶2(MMP2)、MMP10和血浆凝血酶敏感蛋白2(THBS2)。接下来,研究人员检测了20名志愿者(10名PDAC患者,10名健康人)血液中这三种蛋白的含量,想知道它们在人体内血液内的存在情况,是否可以作为判断PDAC分期的证据。

然而这三名“候选人”中只有THBS2脱颖而出。通过受试者工作特征模型(receiver operating characteristic,ROC,在此类研究中,ROC可以用来评估诊断方法对疾病的识别能力,计算出该方法的敏感性和特异性等,或是计算该模型中的AUC值,越接近1说明诊断方法越有效)的评估,MMP2不能准确区分癌症患者和健康人,而MMP10在所有志愿者的血液中都没有被检测到。


三个蛋白对健康人和PDAC患者的区分的AUC值,AUC的计算为ROC曲线下的面积,范围在0.5-1之间,0.5~0.7时表示准确性较低,0.7~0.9时准确性一般,0.9以上表示准确性较高,AUC=0.5时,说明诊断方法完全不起作用,无诊断价值,<0.5不符合实际情况,极少出现

在确定了THBS2有可能成为新的PDAC标志物后,研究人员随即在两组患者中进行了验证实验。在第一组(phase 2a)的189名患者中,研究人员将THBS2与传统使用的标志物CA19-9做了对比,他们发现,在不分期的PDAC和早期PDAC的诊断中,THBS2的AUC值分别为0.842和0.832,而CA19-9为0.846和0.845,这样来看,似乎CA19-9还略胜一筹?

但是这枚“老牌肿瘤标志物”是由有不小的局限性的,首先,它并非在胰腺癌中特异存在,在结直肠癌、食道癌和肝癌等中也会异常增加。其次,在非癌变的胰腺炎和胆管炎中,CA19-9同样增加,因此,可能会出现不少假阳性情况。过去的研究显示,CA19-9敏感度在69%以上,特异性为78%,美国临床肿瘤协会曾提出,不建议将CA19-9作为单独的胰腺癌鉴别指标[7]。


CA19-9检测试剂盒,使用酶联免疫吸附测定法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)

既然单独的不可以,那么如果将这两个效果都不错的蛋白结合使用呢?不得不说,这个想法可真的帮了大忙了,因为综合两种蛋白检测后,PDAC和早期PDAC诊断的AUC值分别达到了0.956和0.946!

这样来看,CA19-9和THBS2联合使用似乎是最好的选择,于是第二组验证实验(phase 2b)开始了。这组试验增加了样本数量,共包括539名患者,在这一组中,CA19-9和THBS2联合使用的AUC值与第一组相似,也达到了0.97和0.96。这个检测方法的敏感度达到87%,特异性超过了98%!无论是早期还是中晚期,新方法检测的AUC值都超过了0.95。

而且,研究人员经过比对健康人和不同阶段PDAC患者血液中的THBS2的水平,初步给出建议,判定PDAC的临界值为42 ng/ml。

我们前面提到过了CA19-9的一大问题就是在PDAC和非癌变的胰腺炎等疾病中也会异常升高,大大影响了它作为标志物的准确度。于是,研究人员再次进行了实验,他们希望THBS2和CA19-9联合使用不会重蹈CA19-9的覆辙。

事实表明,THBS2和CA19-9联合确实提高了区分两种疾病的准确度,2a组和2b组的AUC值分别从0.774和0.816(CA19-9单独使用)提高到了0.842和0.867。


不同方法区分PDAC和胰腺炎的ROC曲线,纵坐标为敏感度,横坐标为(1-特异性),ROC曲线越接近左上角,准确性越高,假阳性和假阴性的数量越少,曲线下面积为AUC值,均可判断出蓝色虚线代表的THBS2和CA19-9联合使用是准确性最高的

Zaret教授表示,THBS2的检测并不复杂,现有的技术完全能够解决,在他们的实验中,CA19-9和THBS2联合使用高度准确地识别出了PDAC的不同阶段,而且比现有的包括CA19-9在内的检测方法更好。接下来,他们将继续扩大实验样本量,并且广泛招募未经他们诊断的胰腺癌患者,进一步验证和完善这个检测方法,希望能够早日进入真正的临床使用[8]。

参考资料:

[1] World Cancer Report 2014. World Health Organization. 2014. Chapter 5.7.

[2] R. L. Siegel, K. D. Miller, A. Jemal, Cancer statistics, 2016. CA Cancer J. Clin. 66, 7–30 (2016).

[3] Sener SF, Fremgen A, Menck HR, et al. Pancreatic cancer: a report of treatment and survival trends for 100,313 patients diagnosed from 1985–1995, using the National Cancer Database. J Am Coll Surg 1999;189:1-7.

[4] https://www.pancreapedia.org/reviews/pancreatic-ductal-adenocarcinoma

[5] Kim J, Bamlet W R, Oberg A L, et al. Detection of early pancreatic ductal adenocarcinoma with thrombospondin-2 and CA19-9 blood markers[J]. Science Translational Medicine, 2017, 9(398): eaah5583.

[6] J. Kim, J. P. Hoffman, R. K. Alpaugh, A. D. Rhim, M. Reichert, B. Z. Stanger, E. E. Furth, A. R. Sepulveda, C.-X. Yuan, K.-J. Won, G. Donahue, J. Sands, A. A. Gumbs, K. S. Zaret, An iPSC line from human pancreatic ductal adenocarcinoma undergoes early to invasive stages of pancreatic cancer progression. Cell Rep. 3, 2088–2099 (2013)

[7] G. Y. Locker, S. Hamilton, J. Harris, J. M. Jessup, N. Kemeny, J. S. Macdonald, M. R. Somerfield, D. F. Hayes, R. C. Bast Jr.; American Society of Clinical Oncology, ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J. Clin. Oncol. 24, 5313–5327 (2006)

[8] https://www.pennmedicine.org/news/news-releases/2017/july/blood-test-for-early-detection-of-pancreatic-cancer-headed-to-clinic

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