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8万例的全基因组关联研究印证阿尔兹海默症是免疫病

2017/07/19 来源:生物探索
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导读
一个国际合作组织对85000个受试者的DNA进行了分析,在阿尔茨海默病全基因组关联研究中发现了三个新的基因变异,这些基因变异均指向大脑的免疫细胞。这一结果印证了之前阿尔兹海默症的致病机制是免疫细胞蚕食神经,文章于7月17日在Nature Genetics上在线发表。


免疫系统异常是AD的致病机制

2016年起,阿尔兹海默症、帕金森综合症和精神分裂症均被证明与免疫系统相关。2016年3月31日,来自于波士顿儿童医院的BethStevens团队在《Science》期刊发表了不一样的结论:Science推翻旧论:免疫细胞“蚕食”神经?阿尔兹海默症(AD)的又一致病机制。该研究发现小神经胶质细胞似乎会在老年斑形成之前,就开始了蚕食突触的过程。而最近由国际合作组织联合进行的全基因组关联研究,所发现新的AD基因变异都来自于小胶质细胞。进一步证明免疫系统异常是AD的致病机制。

阿尔茨海默病全基因组关联研究中发现了三个新的基因变异,这些基因变异指向大脑的免疫细胞。这些基因编码三种蛋白质,这些蛋白存在于小胶质细胞中,此类细胞是大脑对系统损伤反应的一部分。这项研究是一个由四个AD研究的国际合作组织组成,他们对85000个受试者的DNA进行分析。这一结果于7月17日在Nature Genetics上在线发表。

阿尔茨海默症的新靶点

此项研究集中于确定治疗或预防AD的新靶点,这是全世界研究人员的目标。在这篇文章中描述遗传变异的类型是“自然实验”的结果,揭示了特定基因被改变时,疾病风险可能受到的影响。

阿尔茨海默病遗传学联合会(ADGC)主任,宾夕法尼亚大学医学院的资深作者Gerard Schellenberg教授说:“如果药物可以针对这些蛋白质,那么我们就有机会在人们中改变疾病的风险。环绕着阿尔茨海默症淀粉样蛋白斑的防御细胞——小胶质细胞和阿尔茨海默症相关,这个大家已经知道了几十年。这么多基因都指向小胶质细胞,清楚地显示了这些细胞是阿尔茨海默症病理学的一部分。更重要的是提供了明确的靶蛋白,让我们可以开始药物干预。”

研究小组找到的变异PLCG2, ABI3和TREM2都在小胶质细胞高表达的蛋白编码基因中的突变,是免疫细胞蛋白质网络的一部分,其中多个组件会促进AD的风险。其中一个基因PLCG2是一种酶,是潜在的药物靶点。

三步法筛出罕见变异

关键的问题仍然是小胶质细胞应该如何靶向,以及损伤反应是否应该被抑制或激活,以及在疾病什么阶段进行。Schellenberg教授说:“由于预防是治疗的一个关键目标,在认知变化发病前对小胶质细胞的影响需要探索。”

他们发现的三个变异是相当罕见的,Schellenberg教授认为他们成功地找到了这些变异源于他们三个阶段的研究。在第一阶段,对34290个样品的整个蛋白质编码区使用全外显子组芯片分型;在第二阶段研究小组进一步进行de novo基因分型,第三阶段中验证了对AD患者未测试样本的显著命中率。

Schellenberg教授说:“我们的研究结果表明,小胶质细胞和它的先天免疫系统直接导致迟发性阿尔茨海默病的易感性,而不是脑损害造成的事实后果。”

参考资料

Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer’s disease

Newly discovered gene variants link innate immunity and Alzheimer's disease
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