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钟波和黄赞课题组封面论文在抗病毒天然免疫研究方面取得重要进展

2017/07/17 来源:BioArt
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导读
7月12日,武汉大学生命科学学院钟波教授课题组和黄赞教授课题组在Cell Host & Microbe杂志以封面论文的形式发表了研究论文,阐述了INKIT蛋白通过抑制转录因子IRF3和p65的磷酸化,从而负调控抗病毒天然免疫反应的过程。


本文转载自“BioArt”

IRF3和p65是病毒诱导的下游抗病毒基因转录过程中重要的转录因子。尽管此前有一些研究报道了在病毒入侵的情况下IRF3磷酸化及其激活的调控方式,但是是否还存在其它重要调控方式,目前并不是十分清楚。

7月12日,武汉大学生命科学学院钟波教授课题组和黄赞教授课题组在Cell Host & Microbe杂志以封面论文(on the cover)的形式发表了题为“Induction of INKIT by viral infection negatively regulates antiviral responses through inhibiting phosphorylation of p65 and IRF3”的研究论文,阐述了INKIT蛋白通过抑制转录因子IRF3和p65的磷酸化,从而负调控抗病毒天然免疫反应的过程。

论文解读:

当病原入侵宿主时, 在其感染复制的过程中会产生一些病原相关分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs),这些PAMPs可被宿主细胞的模式识别受体(pathogen-recognition receptors, PRRs)识别, 进而诱发一系列的信号级联反应。细胞在病毒感染情况下,会发生一系列信号级联反应,诱导I 型干扰素( type I interferons ,IFNs)和促炎性细胞因子(proinflammatory cytokines)的表达。

而胞质核酸感受器( cytosolic nucleic acid sensor)是脊椎动物天然防御系统的关键组分,特别是对于攻破宿主物理屏障并在细胞内复制的病毒的探测是至关重要的。截止到目前,病毒RNA可以被RIG-I样受体(TLR3、TLR7/8、RIG-I 和MDA5)识别,而病毒的DNA则被包括cGAS、IFI16和DDX41等在内的胞质sensors识别【1】。

通过关键接头蛋白——线粒体联系的MAVS (也称为VISA, IPS-1或Cardif)【2,3,4】和内质网定位的STING (也称为 ERIS,MITA,MPYS,NET23或TMEM173)【5,6】的辅助,病毒核酸的识别导致了TBK1和IKKε激酶的激活,进而导致了IRF3的磷酸化。磷酸化的IRF3二聚化并转位到细胞核内起始I型干扰素的转录。MAVS或STING信号转导复合物的组装也诱导了NF-κB的激活,与IRF3一起协力驱动了I和III型干扰素的产生。通过协调一系列干扰素刺激基因(ISGs, interferon-stimulated genes),自身和临近细胞建立起了抗病毒防御以清除/预防病毒感染并调节适应性免疫(下图)。


胞质DNA感受器主要信号通路。图片引自:Chen, Q., Sun, L., & Chen, Z. J. (2016). Regulation and function of the cGAS-STING pathway of cytosolic DNA sensing. Nature Immunology, 17(10), 1142-1149.

IRF3和p65是病毒诱导的下游抗病毒基因转录过程中重要的转录因子。尽管此前有一些研究报道了在病毒入侵的情况下IRF3磷酸化及其激活的调控方式,但是是否还存在其它重要调控方式,目前并不是十分清楚。

在这项研究中,研究人员发现了INKIT (inhibitor for NF-κB and IRF3) 能够通过抑制IRF3和p65的磷酸化(下图),从而抑制宿主抗病毒天然免疫应答。在INKIT敲除的细胞中,IRF3和p65的磷酸化明显增强,从而促进了病毒感染诱导干扰素和炎性细胞因子等下游基因的表达。INKIT敲除的小鼠对于病毒HSV-1或者VSV感染更加具有抵抗性,小鼠体内的病毒复制水平降低,暗示着INKIT在调控抗病毒免疫应答过程中有着关键作用。


据悉,黄赞课题组2012级博士生鲁斌、孙雪琴和钟波课题组2015级博士生任玉洁为共同第一作者,钟波教授和黄赞教授为共同通讯作者。此外,武汉大学生命科学学院杜海宁教授、中国农业科学院兰州兽医研究所朱启运研究员以及武汉品生科技有限公司的成晓亮博士等也参与了本项研究。该项研究得到国家自然科学基金委、国家重大基础研究计划(973)、教育部优秀博士论文获得者基金、中组部青年千人计划项目、武汉大学自主科研基金等项目的支持。


最新一期Cell Host & Microbe杂志封面

致谢:感谢武汉大学杜海宁教授和钟波教授提供的相关信息以及对BioArt的支持!

参考文献:

1、Wu, J., & Chen, Z. J. (2014). Innate immune sensing and signaling of cytosolic nucleic acids. Annual review of immunology, 32, 461-488.

2、Kawai, T., Takahashi, K., Sato, S., Coban, C., Kumar, H., Kato, H., ... & Akira, S. (2005). IPS-1, an adaptor triggering RIG-I-and Mda5-mediated type I interferon induction. Nature immunology, 6(10), 981-988.

3、Seth, R. B., Sun, L., Ea, C. K., & Chen, Z. J. (2005). Identification and characterization of MAVS, a mitochondrial antiviral signaling protein that activates NF-κB and IRF3. Cell, 122(5), 669-682.

4、Xu, L. G., Wang, Y. Y., Han, K. J., Li, L. Y., Zhai, Z., & Shu, H. B. (2005). VISA is an adapter protein required for virus-triggered IFN-β signaling. Molecular cell, 19(6), 727-740.

5、Ishikawa, H., & Barber, G. N. (2008). STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling. Nature, 455(7213), 674-678.

6、Zhong, B., Yang, Y., Li, S., Wang, Y. Y., Li, Y., Diao, F., ... & Shu, H. B. (2008). The adaptor protein MITA links virus-sensing receptors to IRF3 transcription factor activation. Immunity, 29(4), 538-550.

钟波教授简介


钟波,博士,现任武汉大学生命科学学院、医学研究院教授,国家“优青”、“青年千人”。2005年本科毕业于中国地质大学英语专业,2010年博士毕业武汉大学生命科学学院,师从舒红兵院士;2010年-2013年期间在美国MD安德森癌症中心董晨教授实验室做博后;2013年回国到武汉大学病毒学国家重点实验室任职至今。钟波教授还曾是“全国百优博士论文”获得者和“吴瑞奖”获得者。2016年,由舒红兵院士主持完成的“抗病毒天然免疫信号转导机制”获得国家自然科学二等奖,而钟波博士作为该项目的主要完成人之一进京接受了该奖。从博士期间到博后期间再到回国成为独立PI,钟波博士围绕抗病毒天然免疫信号转导、炎性细胞因子介导的炎症反应与肿瘤发生的分子机理方面做出许多杰出的工作。近年来,以第一作者或通讯作者身份在包括Immunity、Nature Immunology、JEM、PNAS、Nature Communications、Cell Research、Plos Pathogen、JBC等杂志上发表了十多篇研究论文。

黄赞教授简介


黄赞,博士,现任武汉大学生命科学学院教授。本科和硕士毕业于武汉大学生命科学学院,2006年在芝加哥洛约拉大学(Loyola University Chicago)获得博士学位,2006年-2010年期间曾先后在美国芝加哥大学和西北大学做博后,2010年回国到武汉大学任职至今。黄赞课题组研究方向是血细胞生成和功能调控的分子机制、肿瘤和血液恶性病变(包括骨髓增殖性肿瘤、骨髓异常综合症、急性髓系白血病)发生机理和干预。近年来,在Cell Host & Microbe、Leukemia、JBC和Cell Mol Life Sci等杂志上发表多篇研究性论文。

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