人源大麻素受体“阴阳双面”均获解析
7月6日,上海科技大学iHuman研究所的科研团队在《自然》杂志上发表重要成果,成功解析了人源大麻素受体CB1与激动剂——四氢大麻酚(THC)类似物复合物的三维精细结构,揭示了大麻素受体在激动剂调控下的结构特征和激活机制。


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7月6日,上海科技大学iHuman研究所的科研团队在《自然》杂志上发表重要成果,成功解析了人源大麻素受体CB1与激动剂——四氢大麻酚(THC)类似物复合物的三维精细结构,揭示了大麻素受体在激动剂调控下的结构特征和激活机制。

G蛋白偶联受体(GPCR)是人体内最大的细胞膜表面受体家族,在细胞信号转导过程中发挥核心作用。作为药物研发领域的“宠儿”,目前有近40%的上市药物以GPCR为作用靶点。

GPCR有两类配体:起激活作用的配体(激动剂)使受体活化,而起抑制作用的配体(拮抗剂)则抑制受体活性的发挥。针对不同的GPCR,激动剂或拮抗剂配体具有不同的药物开发价值。

大麻素受体CB1是人体中枢神经系统表达量最高的GPCR之一,对人的精神和情绪调节至关重要。大麻素受体CB1的激动剂在疼痛、炎症、多发性硬化症及神经退行性疾病等的治疗中有非常大的潜力,但激动剂小分子,例如大麻里的主要精神类成分THC,是如何与CB1相互作用以及受体的活化机制等却尚不清楚。

iHuman研究团队与美国东北大学的Makriyannis实验室合作,成功解析了CB1与两种新型激动剂小分子的三维精细结构。研究结果为今后针对GPCR的药物设计提供了新的思路。

去年10月,iHuman研究所团队率先在《细胞》杂志上发表了人源大麻素受体CB1与一种拮抗剂小分子复合物的高分辨率三维结构。因此,此项研究不仅是继去年之后取得的又一重大突破,也等于从激动剂和拮抗剂两个方面,看清了这个受体的“阴阳双面”。

论文共同通讯作者之一——iHuman研究所副所长、教授刘志杰说:“这些成果不仅对内源性大麻素系统的功能机制研究极其重要,对一系列疾病,如炎症、疼痛和多发性硬化症等的药物研发也有重要的指导意义。同时,对于大麻滥用及合法化等问题,该研究也有非常重要的社会价值。”

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