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Cell新发现:意料不到的保护“裸露”基因组的RNA

2017/07/05 来源:生物通/万纹
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导读
2015年,来自冷泉港实验室的Andrea Schorn和Rob Martienssen等人发现了Piwi系统的一个重要奥秘:它们能利用一种蛋白质将细胞的基因沉默机器引导到了基因组中的正确位点,使得它能够让转座子失活,且不会干扰生物体自身的基因。从中他们指出,胚胎基因组之所以不会受到攻击是因为小分子RNAs。


本文转载自“生物通”

2015年,来自冷泉港实验室的Andrea Schorn和Rob Martienssen等人发现了Piwi系统的一个重要奥秘:它们能利用一种蛋白质将细胞的基因沉默机器引导到了基因组中的正确位点,使得它能够让转座子失活,且不会干扰生物体自身的基因。从中他们指出,胚胎基因组之所以不会受到攻击是因为小分子RNAs。

我们的基因组其实恒容易受到攻击,比如来自古细菌的被称为转座子(transposon)和逆转录转座子(retrotransposon)的寄生性序列元件,在长期的进化过程中整合到人基因组上的,这造成了我们的基因可能会受到转座子或者逆转录转座子的影响, 但是基因组也进化出了一套防御系统,比如小鼠细胞通常通过组蛋白甲基化来阻止这些流氓遗传元件被转录。

然而植入前胚胎中的基因组是特例,它们的甲基基团会暂止脱离细胞DNA,那么这个时候,基因组如何包含自己呢?

冷泉港实验室的研究人员在此前的研究基础上,发现了保护“裸露”基因组的“功臣”——tRNA。

在最新这项研究中,研究人员为了解开这一系统的奥秘,针对以往的技术进行了一些改动,发现在植入前胚胎中,另一种小分子RNA在它的表观遗传重编程期间发挥着一种类似的基因组保护作用。这些新鉴定出的保护者具有两种类型:长18nt的RNA片段和长22nt的RNA片段。Schorn发现这些RNA片段与逆转录转座子中的序列完全互补,而且为了激活这种寄生性序列元件,这种互补性序列必须参与进来。

“许多小分子RNA测序研究忽略了短于19个核苷酸的RNA片段,丢弃基因组多个位点的序列,因此没有看到这些活性转座子...”,作者表示。

这篇文章构建了RNA文库,仔细分析了小鼠胚胎干细胞的基因组,发现很多自由漂浮的长18-22nt的RNA片段,进一步实验分析揭示出18nt的核苷酸片段的序列与tRNA中的序列完全匹配,tRNA普遍存在,并且参与蛋白合成,研究指出18nt的核苷酸片段占据了长末端重复序列逆转录转座子的引物结合位点,阻断全长tRNA分子在此处结合,启动复制。而22nt的核苷酸片段则能通过转录后沉默反转录所需的蛋白。

Martienssen表示,“这是一个非常古老的机制,细胞不仅能抑制反转录转座子,而且也进化出防范病毒的本领”。

越来越多的研究发现了tRNA的新作用,去年芝加哥大学的一组研究人员证实一种称为 ALKBH1 酶可以从tRNA中带走分子修饰,导致细胞蛋白翻译受到明显的影响。

人体内有上万亿个细胞,它们共同作用,完成了日常生活需要的各种功能。但细胞是如何“知晓”它们在机体内扮演的角色的呢,比如说肝脏细胞为何会与白细胞有差别?为何细胞能根据它们邻居的信号而改变自己的行为?早期单个细胞又是如何发育从复杂人体的呢?

上个世纪80年代,科学家也逐渐发现DNA序列中添加或者删去几个小分子会影响基因表达,近期同样来自芝加哥大学的何川教授证明了mRNA中也会出现这种相似的作用。而最新研究则指出ALKBH1 酶能去除tRNA上的修饰小分子,而且这种改变会显著影响蛋白翻译。

此前科学家们已经知道tRNAs会携带一些小分子,如甲基基团,但这项重大的研究突破(这些修饰可以被去除)指出tRNA在蛋白翻译过程中能扮演调控的作用!ALKBH1 可以去除许多tRNAs上的特殊甲基化基团,而这些tRNA并不会被细胞降解处理掉。

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