大脑“清道夫”过度活跃,加剧老年痴呆 | Neuron
2017/07/04
小胶质细胞是大脑中的吞噬细胞,负责清除受损的神经细胞、毒性蛋白等有害物质。然而,最新研究证实,功能紊乱的小胶质细胞在清除β-淀粉样蛋白的同时,还会过度吞噬神经突触。这一作用会导致阿尔兹海默症等神经衰退性疾病发生和恶化。


《Neuron》期刊在线发表一篇题为“TDP-43 Depletion in Microglia Promotes Amyloid Clearance but Also Induces Synapse Loss”的文章,揭示大脑中的“清道夫”——小胶质细胞存在一个令人意外的功能。来自于苏黎世大学的研究团队首次发现,当功能紊乱,小胶质细胞清除β-淀粉样蛋白的同时,还会过度吞噬神经突触。这一作用会导致阿尔兹海默症等神经衰退性疾病发生、恶化。

小胶质细胞是神经胶质细胞的一种,类似于吞噬细胞,是中枢神经系统的第一道也是最主要的免疫防线,负责清除受损的神经细胞、毒性蛋白等有害物质。

但是,现在,这一“清道夫”却被证实,当其不表达TDP-43蛋白时,除了清除阿尔兹海默症主要的病变蛋白——β-淀粉样蛋白病斑之外,还会吞噬突触。突触缺失过多会加快神经衰退性疾病的发展。

小胶质细胞“贪吃”,破坏大脑突触

小胶质细胞通过清除多余的突触或者毒性蛋白质沉淀,保护神经元的正常功能。但是,最新研究却发现,这类细胞却是导致阿尔兹海默症突触缺失的“元凶”。

当研究团队以小胶质细胞为目标,检测阿尔兹海默症致病基因功能时,他们发现如果沉默细胞内表达TDP-43蛋白的基因,这类细胞会高效清除β-淀粉样蛋白。研究团队进一步以痴呆小鼠为模型,抑制其大脑小胶质细胞中TDP-43蛋白表达后,再一次证实小胶质细胞能够有效清除β-淀粉样蛋白。这意味着,TDP-43蛋白的缺乏会增强小胶质细胞的吞噬作用。

但是让人意外的是,小鼠大脑中淀粉样蛋白病斑被清除的同时,突触也显著减少了。而且,即便小鼠并未产生淀粉样蛋白,其突触也同样被明显清除。这表明,小胶质细胞的吞噬能力过度活跃,会导致大脑突触缺失。

TDP-43蛋白调节小胶质细胞活性

以上研究成果表明,对于神经衰退性疾病而言,小胶质细胞的作用一直以来被低估了。除了通过炎症反应、释放神经毒性分子影响疾病发展之外,它们还可能积极诱导神经系统衰退。

研究人员推测,伴随着机体衰老,功能失调的小胶质细胞可能会表现出异常的吞噬活性。“衰老过程中,营养缺乏或者饥饿等情况会增强小胶质细胞的吞噬活性,这可能会导致突触丧失。” Lawrence Rajendran推测道。

为什么很多致力于清除β-淀粉样蛋白的临床试验失败?阿尔兹海默症患者的认知能力并没有得到改善?研究团队认为,这很有可能与小胶质细胞功能紊乱有关,它或许是引发治疗失败的重要原因。

参考资料:

Overactive scavenger cells may cause neurodegeneration in Alzheimer's

所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。如若转载请联系原作者。
查看更多
  • TDP-43 Depletion in Microglia Promotes Amyloid Clearance but Also Induces Synapse Loss

    Microglia coordinate various functions in the central nervous system ranging from removing synaptic connections, to maintaining brain homeostasis by monitoring neuronal function, and clearing protein aggregates across the lifespan. Here we investigated whether increased microglial phagocytic activity that clears amyloid can also cause pathological synapse loss. We identified TDP-43, a DNA-RNA binding protein encoded by the Tardbp gene, as a strong regulator of microglial phagocytosis. Mice lacking TDP-43 in microglia exhibit reduced amyloid load in a model of Alzheimer’s disease (AD) but at the same time display drastic synapse loss, even in the absence of amyloid. Clinical examination from TDP-43 pathology cases reveal a considerably reduced prevalence of AD and decreased amyloid pathology compared to age-matched healthy controls, confirming our experimental results. Overall, our data suggest that dysfunctional microglia might play a causative role in the pathogenesis of neurodegenerative disorders, critically modulating the early stages of cognitive decline.

    展开 收起
发表评论 我在frontend\modules\comment\widgets\views\文件夹下面 test