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免疫治疗“飞入”2.0时代,哪些癌症患者即将受益?

2017/07/01 来源:健康不是闹着玩儿/菠萝
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导读
免疫治疗2.0有三大特点:1:适应症不断扩大,越来越多癌症类型获益。2:从盲试,到开始尝试寻找精准受益人群。3:联合治疗趋势明显,出现一些好苗头。


本文转载自“健康不是闹着玩”。

一年一度的美国临床肿瘤学会(ASCO) 年会落幕了。一些新型靶向药物临床结果让人欣喜,但免疫治疗进展依然是最受关注的焦点。

我们都知道,随着PD1抑制剂以及CAR-T细胞治疗的横空出世,免疫治疗彻底改变了癌症科研和治疗的理念,因为它展现了特别的优势,比如:

能缩小晚期已经转移并且耐药的肿瘤。

疗效持续时间长,甚至产生“超级幸存者”。

严重毒副作用比例低。

大家通常认为2011年CTLA4抑制剂ipilimumab上市,用于治疗恶性黑色素瘤是现代免疫治疗的开端,算是1.0版。在过去5年多,科研和临床的共同努力,免疫2.0时代已经飞速到来。

今年ASCO发布的年度进展报告中,主题就是:“精准与联合:免疫治疗2.0”!

免疫治疗2.0有三大特点:

1:适应症不断扩大,越来越多癌症类型获益。

2:从盲试,到开始尝试寻找精准受益人群。

3:联合治疗趋势明显,出现一些好苗头。

扩大适应症

免疫检查点抑制剂,包括CTLA4抑制剂和PD1抑制剂,最初被批准用于黑色素瘤,但短短几年,节节胜利,已经被批准上市用于治疗肺癌,膀胱癌,头颈癌,肾癌,霍奇金淋巴瘤等。

除此之外,更是有成百上千个临床试验在各种各样的癌症中尝试。毫不夸张的说,大多数癌症都尝试过,或者正在尝试免疫疗法。只有想不到,没有做不到。

幸运的是,其中一些已经取得了积极成果,比如PD1抑制剂在早期临床试验中,对部分胃癌、肝癌、三阴型乳腺癌、卵巢癌、脑瘤等都展现了疗效,如果大规模对照试验能证实,有望尽快上市。

即使对已经上市的肿瘤类型,免疫药物的应用范围也越来越广。

比如,大家一直想知道,如果发生脑转,免疫药物是否有效?这次有了一些答案。

这次会议上,CTLA4抑制剂和PD1抑制剂联用,对黑色素瘤脑转患者展现了非常不错的疗效,超过一半(55%)患者脑内肿瘤显著缩小,其中21%的是脑内完全缓解!

毫无疑问,响应免疫检查点抑制剂的癌症类型列表会越来越长,受益患者会越来越多。

相对来说,CAR-T细胞疗法目前应用范围比较局限,对实体瘤疗效依然不佳。但它也从最初的急淋白血病,扩展到了非霍奇金淋巴瘤,多发性骨髓瘤等。这次会议上,中美两家公司开发的新型BCMA-CAR-T,用于治疗晚期耐药或者复发的多发性骨髓瘤,有效率达到100%,成了最大的黑马!

预测受益人群

一个本质问题变得越来越重要:为什么目前的免疫疗法只在一部分患者身上有效?

看似同样的癌症类型(比如都是肺癌),为什么有人能被临床治愈,有人肿瘤反而加速生长?

我们能否预测谁适合(或不适合)用某种免疫疗法?

科学家才刚刚开始回答这些问题。

不少临床数据显示,在某些特定类型的肿瘤患者中(比如非鳞非小细胞肺癌),PD-L1表达越高,PD-1抑制剂治疗的获益越多。

另一个指标是肿瘤基因突变数量。在不少肿瘤里,都发现基因突变特别多的,对PD1抑制剂的响应率比较高。

比如,最近PD1抑制剂被批准用于 MSI-H肿瘤,一种基因突变很多的亚型。

PD1抑制剂对MSI-H的结直肠癌治疗效果很不错,有大约40%肿瘤显著缩小。但同样是结直肠癌,如果是突变少的MSS亚型,同样的免疫疗法就几乎完全无效。

为什么突变多肿瘤容易响应免疫检查点抑制剂呢?

因为肿瘤躲避免疫系统追杀有两大类方法:

1:装清纯。冒充正常细胞,不被免疫系统发现。

2:撕破脸。即使被发现,也用各种手段来不让免疫细胞发挥功能。

突变越多的癌细胞,长得和正常细胞越不一样,也就越容易被免疫细胞识别。这就像一个骂脏话,戴墨镜,浑身青龙白虎的流氓,容易被警察发现。

这种癌细胞自然没法“装清纯”,只能“撕破脸”。它们常用手段之一就是开启免疫检查点。这就像流氓明目张胆给警察行贿,让他睁只眼闭只眼。

PD1抑制剂的作用,就是消除癌细胞的抑制,唤醒免疫细胞,因此,对于突变多的“撕破脸型”癌症治疗效果比较好。

除了PD-L1表达,基因突变数量,还有一些别的猜想,比如T细胞活性、肿瘤大小、肠道菌群组成等,但它们都需要临床验证。

无论如何,目前看来,决定免疫疗法效果是多个因素共同作用的结果,没有任何单一指标可以准确预测疗效。

免疫疗法的精准医疗,还有很长路要走。

联合治疗

癌症治疗中,很多时候1+1>2。

无论是化疗还是靶向药物,都有联合治疗效果远比单独一种药更好的例子。

由于很多患者对PD1抑制剂单独使用不响应,自然而然的,大家开始尝试各式各样的组合疗法,包括免疫疗法+免疫疗法,免疫疗法+靶向疗法,免疫疗法+放疗,免疫疗法+化疗等等。

PD1抑制剂和CTLA4抑制剂单独用于治疗黑色素瘤时都有效果,但两者组合后,比任何一个单独使用的响应率和生存率都要更高。

除了已经上市的药物,还有很多新的所谓二代免疫药物,比如LAG3抑制剂,TIM3抑制剂,IDO抑制剂等,都在尝试和PD1/PD-L1抑制剂联合使用,看能否增加它们的效果。

这次ASCO会议让我们看到了一些希望。

比如,临床结果显示,对PD1抑制剂本身已经耐药的黑色素瘤,如果表达LAG3,那么LAG3抑制剂和PD1抑制剂联用,20%的患者肿瘤能再次缩小。

除了和免疫新药联用,PD1抑制剂和化疗药联合使用,也在肺癌中展现了不错的效果,有望成为1线治疗。

另外,免疫药物和靶向药联用,和放疗联用,也都有大量的临床试验正在进行,值得期待。

写在最后

虽然才短短几年,但毫无疑问,免疫疗法已经彻底改变了癌症研究和治疗的思路。

但我们还不能满足,因为目前响应免疫疗法的患者依然是少数。2017年,我们拥抱免疫疗法2.0时代。通过基础和临床科研,继续了解癌症,克服目前疗法的局限和缺点,是我们奋斗的目标。

我是一个坚定的乐观主义者。科学在突飞猛进,癌症研究从未如此丰富多彩,如此让人充满期待。

(部分信息参考了BMS官方网站)

参考文献:

1.http://www.asco.org/research-progress/reports-studies/clinical-cancer-advances/advance-year-immunotherapy-20

2.http://www.ascopost.com/issues/february-10-2016/asco-names-advance-of-the-year-highlights-major-top-research-trends/

3.http://www.ajmc.com/journals/evidence-based-oncology/2017/february-2017/car-t-cells-the-next-era-in-immuno-oncology-/P-2

4. Durable remissions with BCMA-specific chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells in patients with refractory/relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr LBA3001)

5. First-in-human multicenter study of bb2121 anti-BCMA CAR T-cell therapy for relapsed/refractory multiple myeloma: Updated results. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 3010PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 2015; 372:2509-2520

6. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet. 2017 Apr 20.

7. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-RepairDeficiency. N Engl J Med 2015; 372:2509-2520

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