Neuron:是什么让人类在白天清醒,夜晚睡觉?
2017/06/27
近日,发表于Neuron上的一项研究发现,大脑中的一种名为Prok2蛋白质可以响应光和黑暗,以保证睡眠和觉醒之间的正确平衡。这或许就是为何人类习惯夜晚睡觉,白天工作的原因。


日出而作,日入而息。几千年来,人类都保持着这样的生活作息。科学家们已经知道,光能够通过哺乳动物的下丘脑视交叉上核(SCN)调控生物节律间接地影响睡眠,或者通过遮蔽效应(masking effect)直接而迅速的影响睡眠。虽然有许多研究都探索了光对生物节律的影响,但光对睡眠的直接影响却知之甚少。我们为何要在晚上睡觉?为何在有光的时候就不容易睡着?来自加州理工学院的研究人员找到了一些答案:大脑中的一种蛋白质可以响应光和黑暗,以保证睡眠和觉醒之间的正确平衡。这项研究于6月22日发表在Neuron期刊上。

本研究的通讯作者David Prober教授说:“在此之前,研究人员已经确定了光线对觉醒和睡眠产生直接影响所必需的光感受器。 但是我们想知道大脑如何使用这种视觉信息来影响睡眠。”

Prober的验室使用了斑马鱼作为研究睡眠的模式生物。斑马鱼是光学透明的,因此它们的神经元能够被无创成像,此外,它们也有像人类一样的昼夜睡眠/觉醒模式。为了研究斑马鱼睡眠如何对光线作出响应, Prober实验室曾经的一名研究生Shijia Chen领导了一项研究,检测斑马鱼脑中一种名为prokineticin 2(Prok2)的特定蛋白质。


过表达Prok2的斑马鱼更有可能在白天睡着,晚上清醒。图片来源:Neuron

Chen通过基因工程,让斑马鱼过表达Prok2。她发现与正常的斑马鱼相比,过表达Prok2的斑马鱼更有可能在白天睡着,晚上清醒。令人惊讶的是,这种效应并不取决于转基因鱼的正常昼夜睡眠/觉醒周期,而是仅依赖于环境中的灯光是否亮起。这些观察结果表明,过量的Prok2抑制了光线的觉醒作用和黑暗的镇静作用。

然后,Chen构建了携带Prok2及其受体突变的斑马鱼,并观察到它们身上的这种与光线有关的睡眠缺陷。Chen发现,携带Prok2受体突变的斑马鱼在开灯时更加活跃,关灯时活动减弱,而过表达Prok2并具有功能性Prok2受体的斑马鱼中观察到的情况正好相反。

“虽然像斑马鱼这样的昼夜动物在晚上大部分时间都在睡觉,白天清醒。但事实上,它们和许多人一样,也会在白天打盹儿,晚上偶尔清醒。”Prober说, “我们的研究结果表明,Prok2的水平在设定昼夜之间睡眠和觉醒的正确平衡方面发挥了至关重要的作用。”


在光照下,Prok2过度表达使甘丙肽(白色)水平上升。图片来源:Neuron

接下来,研究人员想知道Prok2如何调节光对睡眠的影响。为了回答这个问题,他们决定观察大脑中已知的能影响睡眠的其他蛋白质对于Prok2的效应是否是必需的。他们发现,在光存在下时,Prok2过度表达产生的镇静作用需要一种已知的睡眠促进蛋白——甘丙肽。并且,Prok2过表达增加了大脑中关键的睡眠促进中心——下丘脑前部的甘丙肽表达水平。因此,在缺乏甘丙肽的斑马鱼中,过表达Prok2不能增加睡眠。

这项研究首次发现光如何与大脑相互作用以影响睡眠,并为科学家探索这一现象下的基因和神经元基础提供依据。然而,还需要进一步的工作来充分解释光暗如何直接影响睡眠和觉醒,并确定Prok2在人类中是否具有相似的功能。如果在人类中也存在类似机制,那么这项工作或许会促进新的睡眠和觉醒药物产生。

参考资料:

Light-Dependent Regulation of Sleep and Wake States by Prokineticin 2 in Zebrafish

The neural relationship between light and sleep

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  • Light-Dependent Regulation of Sleep and Wake States by Prokineticin 2 in Zebrafish

    Light affects sleep and wake behaviors by providing an indirect cue that entrains circadian rhythms and also by inducing a direct and rapid regulation of behavior. While circadian entrainment by light is well characterized at the molecular level, mechanisms that underlie the direct effect of light on behavior are largely unknown. In zebrafish, a diurnal vertebrate, we found that both overexpression and mutation of the neuropeptide prokineticin 2 (Prok2) affect sleep and wake behaviors in a light-dependent but circadian-independent manner. In light, Prok2 overexpression increases sleep and induces expression of galanin (galn), a hypothalamic sleep-inducing peptide. We also found that light-dependent, Prok2-induced sedation requires prokineticin receptor 2 (prokr2) and is strongly suppressed in galn mutants. These results suggest that Prok2 antagonizes the direct wake-promoting effect of light in zebrafish, in part through the induction of galn expression in the hypothalamus.

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