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违背直觉!癌细胞为了快速壮大队伍,“简化”基因序列

2017/06/24 来源:生物探索
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导读
癌细胞为了更快的复制,会主动“删减”自己的基因组——减少核糖体DNA的重复序列。但是,“去繁从简”是需要付出代价的,核糖体DNA拷贝数的减少会造成基因组不稳定,从而让癌细胞对化疗药物更敏感。


6月22日,《PLoS Genetics》期刊发表一篇题为“Ribosomal DNA copy number loss and sequence variation in cancer”的文章,揭示癌细胞为便于扩增而“简化”基因组的现象。

来自于斯托瓦斯研究所(Stowers Institute)的科学家们以以人类和小鼠细胞为材料发现,癌细胞基因组会丢弃重复序列——删减核糖体DNA的拷贝数。虽然这一“精简”能够让细胞更快地复制,但是它会减弱细胞应对DNA损伤的能力。

核糖体DNA

核糖体负责生成蛋白质,是细胞内的蛋白质“生产车间”。核糖体DNA在正常细胞和癌变细胞中都发挥着重要作用,它们负责编码核糖体RNA(rRNA),从而构成核糖体的基本结构。虽然很重要,但是这些重复序列常常被忽略。

少数围绕核糖体DNA的研究文章已经表明,核糖体DNA的拷贝数一直在变化。斯托瓦斯研究所的Jennifer L. Gerton研究员考虑到癌细胞需要无限增殖,推测它们可能需要更多的核糖体DNA拷贝数。

让研究团队意外的是,研究结果与当初的设想相反!

癌症基因组“违反直觉”

Gerton团队分析了8种不同癌症的基因组信息。文章第一作者Baoshan Xu(曾是Gerton课题组的博士后,现在中山大学任职)和Hua Li博士从8种癌症中挑选了162名患者,采集他们的正常细胞和癌细胞,通过计算机算法计算细胞内核糖体DNA的拷贝数。其中有5种癌症,两类细胞(正常、癌变)的核糖体DNA拷贝数没有差异。另外3种,癌细胞中核糖体DNA拷贝数明显少于正常细胞。

为了进一步证实这一结果,他们与Linheng Li研究员、John Perry助理研究员合作以小鼠的正常和癌变细胞为材料,采用一种更为复杂的技术——微滴式数字PCR计算细胞内核糖体DNA拷贝数。结果与人类细胞一致。这些癌变细胞某种程度上经过多次扩增,生成更多的核糖体RNA和蛋白质,但是它们的核糖体DNA拷贝数却减少了。

Gerton说:“癌症基因组以一种违反直觉的方式运作。我们原先认为,复制的压力会导致拷贝数的扩大,从而确保更多的DNA被转录形成RNA。但是事实却与我们想象得相反,”

基因组“简化”的代价:癌细胞对DNA损伤更敏感

Gerton认为:“损伤DNA的药物常常用于治疗癌症,但是我们并不清楚为什么他们会选择性地杀死癌细胞。我们的研究结果表明,核糖体DNA多拷贝的删减会造成基因组不稳定,从而让细胞对化疗药物更敏感。

他推测,癌细胞基因组的“去繁从简”需要付出代价。之前针对芽殖酵母的研究表明,核糖体DNA拷贝数的减少会导致基因组对DNA损伤异常敏感。那么,高等细胞是否也如此?Gerton团队用4种不同的抗癌药物(损伤DNA)处理基因组简化过的癌细胞,结果显示,与正常细胞相比,癌细胞确实对DNA损伤更敏感。

为什么DNA拷贝数会减少?研究人员推测是为了更快地扩增。目前,他们正在验证这一假设。

参考资料:

Cancer cells may streamline their genomes in order to proliferate more easily

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