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在生命之初,胚胎中最早的转录因何触发

2017/06/26 来源:生物通
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导读
  在一段生命旅程开始之初,精子细胞刺穿卵细胞,它们的遗传物质融合。然而,在之后的一段时间,所获得的DNA一直保持沉默:受精卵或早期胚胎中的基因不被转录。科学家也不清楚,是什么最终启动了这一过程。


本文转载自生物通网站

在一段生命旅程开始之初,精子细胞刺穿卵细胞,它们的遗传物质融合。然而,在之后的一段时间,所获得的DNA一直保持沉默:受精卵或早期胚胎中的基因不被转录。科学家也不清楚,是什么最终启动了这一过程。

最近发表在《Nature Genetics》上的三项研究深入探索了这一过程。研究人员报告了一个基因DUX4,它似乎推动了第一张多米诺骨牌。转录因子DUX4是胚胎基因组激活的一个新型调控因子。科学家认为,它有望将细胞重编程到全能状态。

意外发现

对于果蝇和斑马鱼等非哺乳动物,母体因素触发了胚胎中转录的开始。不过对于人类,没有人知道它是如何开始的。

犹他州大学的Bradley Cairns主要利用斑马鱼研究全能性,特别是染色质和表观遗传学的作用。五年前,他开始利用人体细胞进行研究。利用患者捐赠的早期胚胎,Cairns希望确定是什么驱动了转录起始。他们从IVF诊所收集了卵母细胞和不同发育阶段的早期胚胎。

利用一种新型的RNA测序,Cairns的团队构建了一个高质量的转录本库。之后,利用主成分分析(PCA)和聚类分析,他们发现在卵裂期前后,转录的基因发生了非常大的变化。“很明显,卵裂期发生了一些大事。”Cairns说。

这时细胞仍然是全能性的,因此研究人员希望找到推动这一时期的最重要调控因子。他们发现,DUX4基因的结合位点高度集中在卵裂期表达的基因上游。Cairns了解到,对于面肩肱型肌营养不良症的患者,DUX4不适当开启,激活那些通常只在胚胎极早期打开的基因和反转录转座子。这会导致肌肉细胞的凋亡,从而引发疾病。

不过没有人了解DUX4蛋白的正常功能。Cairns的团队不久后发现,如果DUX4在人诱导干细胞(iPSC)中过表达,它就会激活相当一部分与胚胎基因组激活相关的基因和反转录转座子,让细胞看起来就像二细胞期。

随后,研究人员转向小鼠开展功能研究:当胚胎基因组激活时,小鼠二细胞期的DUX表达达到峰值。当DUX在小鼠胚胎干细胞(ESC)中过表达时,他们看到了与人ESC和iPSC相似的基因表达变化。

“我们一开始没有打算研究DUX;我们并不熟悉它,”Cairns说。“我们的假设是,通过获取早期胚胎发育期间的高质量转录组,我们能够挖掘出那些重要的转录因子和染色质因子,它们有可能推动这些过程。”

“这篇论文确定,DUX的正常功能是在小鼠和人类早期胚胎中作为第一批转录因子(如果不是第一个),在这两种情况下,它们进入细胞周期,引起随后的转录级联。因此,我们认为它是在转录等级的最高层,”Cairns说。

昙花一现

瑞士洛桑联邦理工大学的Didier Trono也在研究DUX的功能。他发现,DUX对于胚胎基因组的转录激活很重要。在哺乳动物的生命之初,DUX在短时间内发挥作用,使得随后几小时生成蛋白质。如果一切顺利,它将保持沉默。“这也许是我们生命中表达时间最短的基因,”Trono说。

Trono及其团队利用CRISPR/Cas9来敲除小鼠ESC中的DUX,防止细胞进入二细胞的状态。此外,这阻断了桑椹胚/囊胚期,以及一些典型的胚胎基因组激活变化。“让人困惑的是,DUX在很早就表达出来,且时间很短。因此,我们不得不在受精后快速地将它敲除,”Trono说。

Cairns在修改他的文章时,通过同事得知了Trono的工作。他联系了Trono,交换了一些数据,并发现他们对DUX的研究结果一致。这两篇论文如今发表在同一期的《Nature Genetics》上。“这些论文是完全互补的,”Cairns说。

在同期发表的第三篇论文中,Fred Hutchinson癌症研究中心的Stephen Tapscott展示了小鼠DUX和人DUX4之间的活性差异。当小鼠DUX在小鼠细胞中过表达时,它激活相关的反转录转座子,但人DUX4没有。

Tapscott的工作为DUX的演化提供了一些初步线索。古老的DUX可能调节卵裂期的基因转录,但是小鼠DUX和人DUX4在获得了调节反转录转座子的能力之后,它们的力量一下子变大了。

未来方向

现在的问题是:谁激活了小鼠DUX和人DUX4?也许是开放的染色质状态让DUX得以激活,并启动胚胎基因组激活。Cairns认为DUX4在表观遗传学上可以利用,而一个母体遗传的转录因子将其打开。他正在进行这方面的研究。

了解DUX如何工作,这将改善体外受精,并协助克隆和细胞重编程。“也许人类许多不育症的病例与这个基因的激活有关,了解这方面的知识,将有助于诊断不育症,并提供IVF的效率,”Trono说。“同时,这也是生命如何开始的基础,这是一条重要信息。”(生物通 薄荷)

参考文献

Hendrickson PG et al (Bradley Cairns), “Conserved roles of mouse DUX and human DUX4 in activating cleavage-stage genes and MERVL/HERVL retrotransposons.” Nature Genetics, June 2017, vol.49, no. 6, pg. 925-934.

De Iaco A et al (Didier Trono), “DUX-family transcription factors regulate zygotic genome activation in placental mammals.” Nature Genetics, June 2017, vol. 49, no. 6, pg. 941-945.

Whiddon JL et al (Stephen Tapscott), “Conservation and innovation in the DUX4-family gene network.” Nature Genetics, June 2017, vol. 49. no. 6, pg. 935-940.

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