Cell惊人发现:没有这个关键分子,癌症免疫疗法完全无效了
2017/06/21
尽管是一种革命性的疗法,但目前,免疫治疗依然只对约10%-30%某些特定肿瘤类型的患者有效。科学界一直在研究为何这类疗法在其他更多的患者中不起作用。近日,发表在《细胞》杂志上的一项研究提出了靶向调节性T细胞的癌症免疫疗法,同时,研究再次证实,IFN-γ这个分子对免疫疗法的有效性非常关键。


近日,发表在Cell杂志上题为“Interferon-γ Drives Treg Fragility to Promote Anti-tumor Immunity”的研究证实,靶向调节性T细胞(regulatory T cell,Tregs)有望成为治疗癌症的有效途径。同时,研究揭示了癌症免疫疗法的一种重要机制,有望进一步扩大免疫疗法药物的潜能,使其能够治疗更多的癌症。

作为T细胞的一种,Tregs能够帮助维持人体免疫系统的微妙平衡。该研究的通讯作者Dario Vignali教授说:“这类细胞既能检测和消除机体的威胁,又能避免我们自身的细胞受到伤害。不过,在癌症中,Tregs可能是有害的。通过免疫抑制功能,它们能够阻止免疫系统检测和杀死癌细胞。”

尽管开发药物来清除Tregs似乎是一种合乎逻辑的抗癌疗法,但这种抗癌途径可能会导致危及生命的自身免疫并发症。因此,科学家们需要找到能够选择性靶向肿瘤内Tregs的方法。


3-D microscopic image of a tumor showing Tregs (green), blood vessels (red) and tumor matrix (blue)(来源:Vignali Lab)

关键基因

几年前,Vignali教授和他的同事们发现,一种称为neuropilin-1(Nrp1)的表面蛋白几乎在所有浸润到小鼠肿瘤中的Tregs上都有表达。在严酷的肿瘤微环境中,Nrp1对维持Tregs的功能、完整性和生存非常重要。因此,Nrp1帮助抑制了机体天然的抗肿瘤免疫响应,从而帮助肿瘤存活。

让研究人员欣喜的是,在小鼠中阻断或删除Tregs上的Nrp1只影响了它们在肿瘤中的功能,并不影响机体的其它部分,因此,在消灭肿瘤的同时,不会诱导自身免疫或炎症性疾病。

在这项最新的研究中,科学家们得到了一个有趣的发现:在小鼠中,当Tregs失去Nrp1后,它们不仅失去了免疫抑制作用,还成了抗肿瘤免疫反应的积极“参与者”更重要的是,研究还发现,预后较差的癌症患者中,表达Nrp1的Treg亚群水平要高得多。这表明,小鼠中的研究结果可能也同样适用于人类。

具体来说,研究小组构建了一个转基因小鼠模型。该模型中,有一半的Treg细胞群的Nrp1基因被删除了。结果发现,与所有Treg中Nrp1都存在的正常小鼠相比,这类经过处理的小鼠肿瘤生长显著降低。

该研究的第一作者Abigail E. Overacre-Delgoffe说:“删除Nrp1的Tregs不仅自身阻止免疫系统检测和杀死癌细胞的能力降低了,还阻止了正常的Treg细胞群发挥它们的免疫抑制功能。这使得免疫系统能够看见并攻击肿瘤。”

惊人发现

此外,基因组和细胞分析发现,免疫分子IFN-γ影响了小鼠中Tregs的功能,尤其是肿瘤微环境中的Tregs。

利用另一种转基因小鼠模型,研究小组发现,IFNγ在削弱Tregs功能中发挥的作用对靶向PD-1的免疫疗法的成功非常关键。

Vignali教授说:“虽然我们认为,IFN-γ可能会影响Tregs的功能,从而影响免疫疗法的结果,但这一影响的‘重要程度’却让我们大吃一惊。当我们删除掉Tregs上的IFN-γ受体时这样使得它们不再对IFNγ的影响敏感),免疫疗法药物完全无效了。从本质上来说,IFN-γ似乎使Tregs变得‘脆弱’(fragile),从而使它们失去了免疫抑制功能。因此,使Tregs变得‘脆弱’可能会是癌症免疫疗法有效的关键。”

意义重大

作者们认为,这一发现意义重大。因为,该研究表明,如果能够获得一部分肿瘤相关的Tregs,使其失去它们的免疫抑制功能(可能是利用IFN-γ来实现这一点),也许足以触发连锁反应。这些失去免疫抑制功能的Tregs将影响其它肿瘤相关Tregs,从而在不产生自身免疫副作用的情况下促进抗肿瘤免疫反应。此外,追踪Tregs的“脆弱性”(fragility)可能会成为监测免疫治疗是否起作用的有效途径。

其它相关

关于IFN-γ对癌症免疫疗法有多重要,小编曾在《Nature再次证实!做更好的癌症免疫疗法,这个分子很重要》一文中有过一次总结,其中涉及了1篇Nature、1篇Cell以及1篇NEJM。其中,Nature论文揭示了IFN-γ发挥抗肿瘤作用的机制:靶向血管细胞,切断了肿瘤的血液供应。另外两篇论文都揭示了IFN-γ与免疫疗法耐药性的关联。【点击查看3篇论文详情

参考资料:

Targeting Immune Cells that Help Tumors Stay Hidden Could Improve Immunotherapy

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查看更多
  • Interferon-γ Drives Treg Fragility to Promote Anti-tumor Immunity

    Regulatory T cells (Tregs) are a barrier to anti-tumor immunity. Neuropilin-1 (Nrp1) is required to maintain intratumoral Treg stability and function but is dispensable for peripheral immune tolerance. Treg-restricted Nrp1 deletion results in profound tumor resistance due to Treg functional fragility. Thus, identifying the basis for Nrp1 dependency and the key drivers of Treg fragility could help to improve immunotherapy for human cancer. We show that a high percentage of intratumoral NRP1+ Tregs correlates with poor prognosis in melanoma and head and neck squamous cell carcinoma. Using a mouse model of melanoma where Nrp1-deficient (Nrp1–/–) and wild-type (Nrp1+/+) Tregs can be assessed in a competitive environment, we find that a high proportion of intratumoral Nrp1–/– Tregs produce interferon-γ (IFNγ), which drives the fragility of surrounding wild-type Tregs, boosts anti-tumor immunity, and facilitates tumor clearance. We also show that IFNγ-induced Treg fragility is required for response to anti-PD1, suggesting that cancer therapies promoting Treg fragility may be efficacious.

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