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下一代青霉素?

2017/06/18 来源:生物通
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导读
经过几千年的进化,微生物世界有着最强大的生物活性分子。一款名为“代谢组评分式真菌人工染色体(Fungal Artificial Chromosomes with Metabolomic Scoring,FAC-MS)”的新技术可提高霉菌药物分子的筛选效率,实现喷井式新药开采。


本文转载自 生物通

科学家们都知道,真菌基因组是生产天然药物分子的巨大宝库。但是很多制药公司认为,他们和这些药物之间差了不止一条街。现在,Northwestern大学、Wisconsin-Madison大学和Intact Genomics生物技术公司合作开发了一款基于基因组学和数据分析的新技术平台,提高了霉菌药物分子的筛选效率,可实现喷井式新药开采,距离下一个“青霉素”的到来,也许不远了。

“药物开发需要回归大自然,”Northwestern大学的化学生物学家Neil L. Kelleher说。“霉菌是个天然宝库,我们所建立的新平台将为工业界提供一个真正的新药喷泉。避免重复发现,该方法能系统性地拿出生产有价值的新化学物的基因,可用于深层次研究。”

经过几千年的进化,微生物世界有着最强大的生物活性分子。有待发现的数百万真菌分子可能代表着新抗生素、免疫抑制剂和治疗高胆固醇的药物。

四年来,Kelleher与Nancy P. Keller等同事一直致力于一款名为“代谢组评分式真菌人工染色体(Fungal Artificial Chromosomes with Metabolomic Scoring,FAC-MS)”的新技术开发。

最近,他们把这项技术应用于3种不同的真菌物种,从56个基因簇中发现了17个新天然产物,命中率高达30%。Kelleher评价“毫无疑问,这是一个前所未有的惊人数值”。

6月12日,他们的成果刊登在了《Nature Chemical Biology》。Kelleher、Keller和Intact Genomics 公司的Chengcang C. Wu是本文的通讯作者。

Wisconsin-Madison大学微生物学、免疫学和细菌学教授Keller说:“真菌制造这些产物并非毫无原因,很大一部分产物具有抗菌性,它们是真菌用来杀死领地内其他真菌和细菌的武器。”

该技术是一个三步法系统:首先,采用基因组学和分子生物学手段识别和捕获大片可生产目标新分子的真菌DNA(被称为基因簇),之后,将DNA放入容易在实验室内生长的真菌模型之中,最后,用质谱和数据分析软件对其化学产物进行分析。

过去,有一系列问题桎梏着真菌药物发现。例如,速度慢、重复发现 (如青霉素)、实际生产和预测之间的差异、从无数细胞普通化合物中鉴定新化合物难等。

为了解决这些问题,FAC-MS大大增加了鉴定新化合物和编码基因簇的吞吐量。

“分子们混合在同一个生物系统,因此鉴定过程往往比实验室合成一个新分子更为复杂,”本文共同一作Kenneth D. Clevenger说。“但是,与实验室中合成的化合物不同,真菌生产的分子更倾向于与细胞和蛋白质发生相互作用,它们的生物活性更有意义。”

在Nature Chemical Biology的这篇重大进展中,研究人员们想知道FAC-MS一次性能检出多少个基因簇,1个还是2个?报告结果惊人地发现了56个,从中还挖出了17个天然产物。研究人员挑选了一个进行严格的深入表征,最后将其命名为valactamide。

“我们已经设计了一个方法,将56个基因簇打包,通过一个程序表达所有基因。”Keller实验室的高级科学家、本文共同一作Jin Woo Bok说。如果把FAC-MS扩大至工业界,它将助跑野生霉菌驯化,重振天然药用化合物开发潮流。

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