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Nature:这一指标可预测CDK4/6抑制剂抗癌效果

2017/06/13 来源:药明康德
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导读
近日,一篇发表在Nature上的报道显示,阻断细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4和CDK6)功能后,肿瘤细胞里周期蛋白D3(cyclin D3)的周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)高水平表达量与长期肿瘤消退相关。


本文转载自“药明康德”。

近日,来自美国Dana-Farber癌症研究所的科学家们在国际知名科学期刊杂志《自然》上发表了一篇Letter文章“The metabolic function of cyclin D3–CDK6 kinase in cancer cell survival”,报道显示阻断细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4和CDK6)功能后,肿瘤细胞里周期蛋白D3(cyclin D3)的周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)高水平表达量与长期肿瘤消退相关。


D型细胞周期蛋白(D1、D2和D3)及其相关的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4和CDK6)是核心细胞周期机制的组成部分,可驱动细胞增殖。针对CDK4和CDK6的抑制剂目前正在多项临床试验中被进行测试,并且在几种癌症类型患者中呈现具有希望的治疗功效。比如说,今年三月份诺华(Novartis)公司的Kisqali(ribociclib,LEE011)获得FDA批准,作为HR+/HER2-转移性乳腺癌的一线治疗方案,与任何芳香酶抑制剂联合用于治疗乳腺癌。


由Dana-Farber癌症研究所Piotr Sicinski博士领导的研究小组在黑色素瘤异种移植模型中测试了CDK4/6抑制剂Kisqali(ribociclib)。他们发现在来自33位黑色素瘤患者的异种移植物中,3例患者呈现长期消退,这所有3例肿瘤细胞来源于高水平细胞周期蛋白D3和CDK6异种移植物的患者。相比之下,非消退肿瘤的细胞周期蛋白D3和CDK6均具有较低的异种移植物前水平。

在更深层次的机理性研究中,研究人员进一步发现细胞周期蛋白D3-CDK6水平高的细胞在经CDK4/6抑制剂处理后经历细胞凋亡(apoptosis),而表达量低的肿瘤细胞呈现细胞周期停滞(cell cycle arrest)。这一现象在患者来源的急性T细胞淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞体外实验中被证明,并且也在黑色素瘤异种移植研究中被证实。研究人员表示,高水平的细胞周期蛋白D3-CDK6复合物抑制了制备抗氧化剂NADPH和谷胱甘肽所需的两种关键代谢酶(6-磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶M2),并提供了促进细胞存活的功能;于是,在CDK4/6抑制剂的治疗环境下阻断该信号通路可引起细胞死亡。值得一提的是,科学家们在机理性研究中使用了另外一个CDK4/6抑制剂Ibrance(palbociclib)。2016年二月,辉瑞(Pfizer)公司旗下该产品获得FDA的扩大批准,可用于治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌。


研究人员建议,测量癌症细胞周期蛋白D3-CDK6的水平可能有助于鉴定抑制CDK4和CDK6后经历细胞死亡和肿瘤消退的肿瘤亚群。细胞周期蛋白D3-CDK6通过其连接细胞周期和细胞代谢的能力,意味着它是一种可以在多个水平上影响癌细胞的强劲癌蛋白,而且这些蛋白性质可以被探索用于抗癌治疗。基于这些结果,该研究小组得出结论:细胞周期蛋白D3-CDK6水平可用于选择适合CDK4/6抑制剂治疗的最佳患者群体。

参考资料:

[1] CYCLIN D3-CDK6 LEVELS PREDICT TUMOR RESPONSE TO CDK4/6 INHIBITORS

[2] The metabolic function of cyclin D3–CDK6 kinase in cancer cell survival

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