Cell重要发现:一种常见化学物质会“增加癌症风险”
2017/06/05
日前,发表在《细胞》杂志上的一项研究中,来自剑桥大学的科学家们证实,一种随处可见的化学物质能够增加癌症风险。这类化学物质存在于汽车尾气、烟、建筑材料、家具、化妆品和洗发精中。


6月1日,发表在Cell杂志上题为“A Class of Environmental and Endogenous Toxins Induces BRCA2 Haploinsufficiency and Genome Instability”的研究证实,一种随处可见的化学物质能够增加癌症风险。这类化学物质存在于汽车尾气、烟、建筑材料、家具、化妆品和洗发精中,具有破坏DNA修复机制的能力。

醛类(aldehydes)是在我们机体内少量产生的一种化学物质,但是在我们的环境中几乎随处可见。先前的观点称,接触这些化学物质与癌症有关,但这种关联背后的原因仍不清楚。

这一由剑桥大学Ashok Venkitaraman教授领导的新研究利用基因工程人类细胞,以及来自携带乳腺癌基因BRCA2错误拷贝的患者的细胞鉴定出了aldehydes促进癌症发生的机制。

当细胞在我们体内分裂时,DNA损伤经常会出现。不过,我们的机体自带了帮助修复这类损伤的防御机制。这一研究中,科学家们发现,即便是在正常的健康细胞中,接触aldehydes也会破坏这种防御机制;而那些携带BRCA2基因错误拷贝的人对aldehydes的这种“破坏”尤为敏感。


具体来说,aldehydes触发了细胞中BRCA2蛋白的降解。在遗传了BRCA2基因一个错误拷贝的人中,这使得细胞内BRCA2蛋白水平低于完成充足DNA修复所需的量,损坏了预防突变的正常机制,从而有可能促进癌症的形成。

每个人出生时携带了大部分基因的两个拷贝。然而,大约每100个人中就有1人可能携带一个错误的BRCA2基因。这使得他们具有患乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的风险。接触aldehydes可能会增加他们患这些癌症的几率。

Aldehydes的一个常见潜在来源是酒精。机体会将我们所喝的酒精转化为乙醛(acetaldehyde)。通常情况下,乙醛会被一种称为“乙醛脱氢酶”的天然酶分解。然而,主要来自日本、中国和韩国等国家的超过5亿人遗传了一个使这种酶失活的缺陷基因(ALDH2)。这可能意味着,这些人会对醛类物质的促癌作用特别敏感。

Venkitaraman教授说:“这项研究的一个重要启示是:可能是‘醛类接触(aldehyde exposure)’触发了携带BRCA2基因一个错误拷贝的人的癌症易感性。这可能有助于我们今后预防或治疗这类人群的癌症。”

参考资料:

Common class of chemicals increase cancer risk by breaking down DNA repair mechanisms

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  • A Class of Environmental and Endogenous Toxins Induces BRCA2 Haploinsufficiency and Genome Instability

    Mutations truncating a single copy of the tumor suppressor, BRCA2, cause cancer susceptibility. In cells bearing such heterozygous mutations, we find that a cellular metabolite and ubiquitous environmental toxin, formaldehyde, stalls and destabilizes DNA replication forks, engendering structural chromosomal aberrations. Formaldehyde selectively depletes BRCA2 via proteasomal degradation, a mechanism of toxicity that affects very few additional cellular proteins. Heterozygous BRCA2 truncations, by lowering pre-existing BRCA2 expression, sensitize to BRCA2 haploinsufficiency induced by transient exposure to natural concentrations of formaldehyde. Acetaldehyde, an alcohol catabolite detoxified by ALDH2, precipitates similar effects. Ribonuclease H1 ameliorates replication fork instability and chromosomal aberrations provoked by aldehyde-induced BRCA2 haploinsufficiency, suggesting that BRCA2 inactivation triggers spontaneous mutagenesis during DNA replication via aberrant RNA-DNA hybrids (R-loops). These findings suggest a model wherein carcinogenesis in BRCA2 mutation carriers can be incited by compounds found pervasively in the environment and generated endogenously in certain tissues with implications for public health.

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