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全球首个“广谱抗癌药”获批!这5点应该知道

2017/05/26 来源:菠萝因子/菠萝
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导读
本周发生了一件大事儿,免疫药物PD1抑制剂Keytruda被批准用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。那么,什么是“MSI-H/dMMR亚型”?为啥对PD1药物响应好?如何知道患者是不是这种亚型呢?菠萝下面就展开讲讲这背后的科学。


本文转载自“菠萝因子”。

本周发生了一件大事儿,免疫药物PD1抑制剂Keytruda被批准用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。

一时间,专业研究者都在疯狂刷朋友圈“。但围观群众可能一脸懵逼:PD1早已上市,你们到底激动个啥劲?

因为这是FDA第一次放弃肿瘤的组织来源,而是按照分子特征来区分肿瘤类型。这是精准医疗迈出的重大一步。由于10多种癌症类型的患者会从中受益,大家戏称这是世界上第一个“广谱抗癌药”。 

以前抗癌药上市,总是要按照来源指明肿瘤类型,比如用于治疗“肺癌”“乳腺癌”“结直肠癌”等等。而这一次,肿瘤来自哪里不重要,关键看基因突变类型(也叫“分子/生物标记物”)。这说明,抗癌免疫药也正式进入“异病同治”的3.0阶段(参见菠萝往期文章:癌症分类进化史,从1.0到4.0)。

毫无疑问,这是抗癌药物开发和监管上的里程碑事件。

那么,什么是“MSI-H/dMMR亚型”?为啥对PD1药物响应好?如何知道患者是不是这种亚型呢?菠萝下面就展开讲讲这背后的科学。

(一)什么是“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤?

MSI-H的中文是“微卫星不稳定性高”,dMMR的中文是“错配修复缺陷”,都是非常拗口,且不知所云的专业名词。对大家来说,这些名字完全不重要,知道下面3点就好:

1:这是在很多实体瘤中都存在的一种亚型,但比例不高。结直肠癌,子宫内膜癌,胃癌等类型中患者人数相对较多。

2:这种亚型肿瘤的特点,就是修复DNA的一些重要蛋白失去功能。这导致DNA出错概率大大增加,因此这类癌细胞中出现大量的DNA突变(这点对响应免疫疗法非常重要,下面会详细讲)。

3:这类肿瘤如果进展到晚期,通常对化疗不敏感,而且由于DNA突变多,容易进化而产生耐药,因此传统上讲患者的预后较差。但随着PD1/PDL1抑制剂的出现,柳暗花明又一村,这类肿瘤对免疫疗法的响应异常好,远超绝大多数肿瘤类型。比如这次临床试验显示,患者使用PD1药物后,肿瘤明显缩小比例高达39.6%,包括11位肿瘤彻底消失的。对于其它癌症类型,这个比例通常不到20%。

(二)到底哪些部位的肿瘤能获益?

按照传统组织来源分类,这次一共有15种癌症类型的149位晚期患者加入了临床试验。刚才说了,整体而言,效果惊人,39.6%的患者肿瘤明显缩小。要知道,这些患者绝大多数肿已经转移并且耐药。

更让人振奋的消息是,出现响应的肿瘤类型非常广,包括了:结直肠癌(32位),子宫内膜癌(5位),胃癌(5位),胆管癌(3位),胰腺癌(5位),小肠癌(3位),乳腺癌(2位),前列腺癌(1位),食管癌(1位),小细胞肺癌(1位)。

从这个结果看起来,如果确定是MSI-H/dMMR亚型,各种各样的肿瘤都有可能从PD1免疫疗法中获益。

(三)为啥“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤对PD1免疫疗法响应这么好?

这里面生物学非常复杂,还在研究。但目前认为,主要是因为它们DNA突变多。

为啥突变多就对PD1疗法响应好?

要回答这个问题,得从肿瘤的“免疫逃逸”说起。

目前看来,恶性肿瘤要发生,至少需要两个条件,第一是基因突变,第二是免疫逃逸。

免疫细胞是身体内的保护神。我们体内出现基因突变的坏细胞,绝大多数会立刻被免疫细胞识别并且清除。要形成肿瘤,就必须摆脱免疫系统监管。

癌细胞如何摆脱免疫细胞呢?黑社会如何摆脱警察呢?

两条路:

1:伪装好人,让警察根本识别不了。

2:贿赂警察,让警察识别后不攻击。

这两个办法都能实现免疫逃逸,不同的癌细胞会选择不同的途径。

免疫疗法用于治疗的时候整体响应率低,就是因为每一种疗法通常只对一种特定的逃逸方式有效。对PD1抑制剂而言,只对选择第2条路的流氓才有效,对于选择第1条路装好人的流氓无效。如果不进行精准医疗,而是盲试,自然很多时候没有对症下药。

“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤之所以对PD1抑制剂响应比例异常的高,就是因为这类癌细胞通常都选择第2条路。

为啥呢?

因为它们DNA突变多。DNA突变多的肿瘤细胞和正常细胞差异巨大,几乎不可能装成好人,不被免疫细胞发现。就像猪八戒再怎么打扮,看起来都很异常。


“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤细胞DNA突变多,长相奇特,就像猪八戒,免疫细胞一眼就看出来有问题。因此肿瘤只好依赖第2条路来进行免疫逃逸。其中一个重要方法,就是启动PD1-PDL1系统来抑制免疫细胞。

PD1抑制剂,专门攻击的就是用PD1-PDL1系统来躲避免疫系统的肿瘤。这就是“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤响应PD1疗法效果良好的原因。

(四)如何知道自己是否“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤?

虽然“MSI-H/dMMR亚型”肿瘤对PD1抑制剂响应非常好,但这种亚型的肿瘤,在各种组织的癌症中都是少数。比如晚期转移的结直肠癌中,只有5%左右是这种亚型。其它95%的结直肠癌,如果盲目单独使用PD1抑制剂,效果是很差的。

因此,必须精准医疗!

那么问题来了:如何知道一位患者是否属于“MSI-H/dMMR亚型”?

有两种主要方式:检测蛋白,或者检测DNA。

目前蛋白检测更便宜,应用也更广泛。判断“MSI-H/dMMR亚型”,通常需要检测4种蛋白:MLH1,MSH2,PMS2和MSH6。只要肿瘤细胞缺了其中一个,就属于MSI-H/dMMR亚型。

下面这个染色就是两个肿瘤样品的MSH2蛋白染色。左边样品表达MSH2,因此被染成褐色,右边的MSH2蛋白缺失,只能看到浅蓝色背景。右边这个肿瘤,就可以判断属于MSI-H/dMMR亚型。


在中国,这类蛋白检测也已经普及,很多大的三甲医院都可以做。费用应该是几百块人民币,并不昂贵。检测DNA也很常见,但目前稍微贵一些,2千左右。随着基因测序价格进一步降低,尤其是液体活检的广泛应用,通过DNA来判断MSI-H/dMMR亚型会越来越普及。

可以预见,在结直肠癌,子宫内膜癌等类型,检测MSI-H/dMMR亚型会成为诊断的标准步骤。

(五)其它的PD1药物有用么?

这次FDA批准上市的是Keytruda,但从理论上讲,靠谱的PD1/PDL1药物都应该有不错疗效,值得尝试。

除了大家知道的Opdivo,Tecentriq,国内也有很多个PD1/PDL1药物在开发,国内患者因为种种原因,目前还无法方便的买到进口药物。但如果有相关临床试验,我鼓励MSI-H/dMMR亚型患者积极参加。

免疫疗法和靶向疗法一样,也需要精准医疗。我们还有很长的路要走,但今天,大家朝这个方向迈出了坚实的一步。

大批MSI-H/dMMR亚型肿瘤患者的命运就此改变。

参考文献:

1:http://www.curetoday.com/articles/keytruda-approved-for-microsatellite-instability-high-and-mismatch-repair-deficient-cancers

2:https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.htm

3:PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20.

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