清华程功组Nature揭示寨卡病毒感染暴发机制——附专家点评
BioArt · 2017/05/19
5月17日,自清华大学医学院程功教授与美国德克萨斯大学医学部史佩勇教授合作在Nature杂志上发表了题为 “Evolutionary enhancement of Zika virus infectivity in Aedes aegypti mosquitoes”的研究论文,该研究发现由于病毒位点发生突变,导致亚洲系寨卡病毒感染埃及伊蚊的能力增强,为解释近年来寨卡病毒暴发流行提供了重要的科学依据,并且从分子水平揭示了最近寨卡病毒流行原因所在。


本文转载自 BioArt

寨卡病毒是一种蚊媒黄病毒,1947年首先在乌干达发现。寨卡病毒病患者的症状可能包括轻微发热、皮疹、结膜炎、肌肉和关节疼痛、浑身虚弱或头痛等。自2013年以来,ZIKV首先在法属波利尼西亚暴发,随即迅速蔓延至南美,引起了全球广泛关注。2016年2月,WHO宣布寨卡病毒为全球紧急公共卫生事件。然而目前关于寨卡病毒快速传播的机制并不十分清楚。

5月17日,自清华大学医学院程功教授与美国德克萨斯大学医学部史佩勇教授合作在Nature杂志上发表了题为 “Evolutionary enhancement of Zika virus infectivity in Aedes aegypti mosquitoes”的研究论文,该研究发现由于病毒位点发生突变,导致亚洲系寨卡病毒感染埃及伊蚊的能力增强,为解释近年来寨卡病毒暴发流行提供了重要的科学依据,并且从分子水平揭示了最近寨卡病毒流行原因所在。


论文解读:

蚊媒传染病是通过蚊虫叮咬传播给人类及动物宿主的一大类疾病。近年来,多种新发及再发病毒性蚊媒传染病,包括寨卡病毒(ZIKV)、登革病毒(DENV)和乙型脑炎病毒(JEV)等对人类的健康产生了严重的威胁。

寨卡病毒是一种蚊媒黄病毒,1947年通过一个黄热病监测网络首次在乌干达的猴子中发现。之后于1952年在乌干达和坦桑尼亚联合共和国的人类中间得到确认。目前非洲、美洲、亚洲和太平洋地区已记录过寨卡病毒病疫情。1960年代到1980年代,从非洲到亚洲都发现有人类感染,通常伴随轻微病症【1】。寨卡疫情2007年首次在西太平洋的Yap岛出现感染流行,2013年左右在法属波利尼西亚岛出现更大规模流行,导致20000多人感染。2015年起,由亚洲系寨卡病毒主导的寨卡疫情在南美洲暴发,并迅速扩散到40多个国家,引起胎儿小头畸形和格林巴氏综合症,造成上百万人感染。2016年世界卫生组织宣布寨卡病毒的暴发流行已经是全球紧急公共卫生事件【2】。

在自然界中,蚊媒病毒在“宿主-蚊虫”之间传播循环。蚊虫可以通过吸血从感染宿主的血液中吸取病毒,并获得感染。之前的研究结果表明,登革病毒和乙型脑炎病毒的非结构蛋白NS1(Non-structural protein 1)可以被大量分泌到感染宿主的血液中。分泌的NS1蛋白会与病毒同时吸食到蚊虫体内,通过抑制蚊虫中肠的免疫系统来辅助病毒感染蚊虫。2016年6月20日,程功研究组就在Nature Microbiology杂志在线发表了有关“感染宿主血清中的黄病毒NS1蛋白增强蚊子对病毒的获取”的研究长文,首次发现并报道了登革病毒(DENV)及乙脑病毒(JEV)非结构蛋白NS1在病毒“宿主-蚊”自然循环中的重要功能;同时成功研发了基于NS1蛋白的新型登革热双效疫苗策略,为登革热的防治提供了新的手段(下图)【3】。


在这项研究中,研究者发现寨卡病毒的NS1蛋白同样也具有辅助病毒感染蚊虫的功能。亚洲系寨卡病毒非结构蛋白NS1上的一个氨基酸位点突变 (NS1 A188V) 导致NS1蛋白的分泌能力增强,使得病毒可以更高效的感染蚊虫并导致蚊虫的病毒感染率大幅上升,可能是造成寨卡病毒的大范围流行的原因。这一研究为解释近年来寨卡病毒暴发流行提供了科学依据。


寨卡病毒NS1蛋白188位点氨基酸突变导致蚊虫带毒率上升,促使寨卡病毒大范围流行

据悉,清华大学医学院程功研究员及美国德克萨斯大学医学部史佩勇教授为本论文通讯作者,来自程功研究组的博士研究生刘洋、刘建英、杜森焱及史佩勇研究组的博士后单超为本文的并列第一作者。清华大学为第一完成单位。来自南方科技大学、军事医学科学院、深圳疾控中心及美国纽约医学院的研究人员是该项研究的合作作者。清华大学医学院程功课题组主要关注蚊媒传播病毒的致病机理及蚊虫宿主免疫保护机制研究,根据发现的靶点研发新型疫苗干预措施,为烈性蚊媒病毒的防治提供生物学基础。美国德克萨斯大学医学部史佩勇教授主要从事黄病毒的感染复制机制研究及各类抗病毒药物和疫苗的研发。该研究得到国家自然科学基金委、科技部、深圳市三名工程、英国皇家医学会、清华大学-北京大学生命科学联合中心、美国国立卫生研究院(NIH)的基金资助。

参考资料:

1、WHO.http://www.who.int/mediacentre/factsheets/zika/zh/

2、WHO. WHO Director-General summarizes the outcome of the Emergency Committee regarding clusters of microcephaly and Guillain-Barré syndrome. 2016 1 February 2016; Available from: http://www.who.int/mediacentre/news/statements/2016/emergency-committee-zika-microcephaly/en/.

3、Liu, J., Liu, Y., Nie, K., Du, S., Qiu, J., Pang, X., ... & Cheng, G. (2016). Flavivirus NS1 protein in infected host sera enhances viral acquisition by mosquitoes. Nature Microbiology, 1, 16087.

专家点评:

安静 首都医科大学教授

Comments:寨卡病毒(zika virus,ZIKV)于1947年首先在乌干达发现,在此后的数十年里,ZIKV活动比较隐匿,仅在赤道附近有散发病例。但自2013年以来,ZIKV首先在法属波利尼西亚暴发,随即迅速蔓延至南美。ZIKV 的快速蔓延及其与神经系统合并症密切相关,引起了全球广泛关注。目前ZIKV快速播散的机制尚不明了。虽然蚊媒黄病毒之间交叉免疫的存在可能在其中发挥一定作用,但各家报道并不一致。近日,清华大学医院院程功教授研究团队在Nature发表一篇题为“Evolutionary enhancement of Zika virus infectivity in Aedes aegypti mosquitoes”的研究论文,阐明了ZIKV快速播散的分子机制。研究发现,NS1蛋白血症决定着ZIKV在蚊媒中感染性,从最近美洲暴发中分离得到的ZIKV流行株比2010年在柬埔寨分离的ZIKV-FSS13025株更具感染性。进一步分析表明这些ZIKV流行株NS1蛋白的188位氨基酸发生了置换,因而能产生更高的NS1蛋白血症,进而增强其在蚊子中感染性。将ZIKV-FSS13025株的NS1蛋白188位氨基酸进行相同置换后,同样可以增强该毒株在蚊体中的感染性。这一研究结果表明NS1蛋白188位氨基酸的突变提高了NS1蛋白血症,进而增强了ZIKV感染性,促进了ZIKV在蚊子中的流行。这一结果从分子水平揭示了最近ZIKV流行原因所在。

程功研究员简介


程功研究员现任清华大学医学院基础医学系研究员,博士生导师,国家“优青”。长期致力于蚊媒病毒感染机制与抗病毒免疫研究,从分子层面阐明多种重要蚊媒病毒感染传播的分子机制及宿主免疫保护机制,根据发现的靶点研发新型疫苗干预措施,为重要蚊媒病毒的防治提供生物学基础。程功研究员已在相关领域取得了一系列的具有创新性和国际影响的研究成果,包括首次提出针对蚊媒病毒传染病的新型传播阻断策略、发现多种蚊媒病毒感染免疫机制及传播机制、首次阐明蚊媒肠道微生物菌群维持稳态的分子机制等。程功研究员以第一作者身份在Cell杂志首次报道蚊媒病毒感染昆虫媒介的受体分子机制 (2010),以通讯作者身份在Nature (2017), Nature Microbiology (2016a,2016b,2017),PLoS Pathogens (2014a,2014b,2015),Trends in Parasitology (2016) 及Emerging Microbes & Infections (2016) 等传染病领域顶级杂志发表文章多篇,申请或授权国家发明专利7项,PCT国际专利2项。程功研究员曾获得第三届树兰医学青年奖、国家自然基金委“优秀青年科学基金”、英国医学会“牛顿高级学者”、科技部/盖茨基金会“Grand Challenge青年科学家”等奖励荣誉。目前担任中国实验动物学会媒介实验动物专业委员会常务委员、中国微生物学会微生物生物安全专业委员会委员、中国微生物学会病毒学专业青年委员会委员。2016年9月起担任国际微生物学主流杂志Frontiers in Cellular and Infection Microbiology副编辑 (Associate Editor)。目前程功研究员及其团队的研究工作已被国内外同行认可,研究工作已处在蚊媒传染病研究的世界前沿。目前,程功研究员带领实验室与国内外知名研究机构展开广泛合作,积极促进研究成果转化,希望相关基础研究成果为重要蚊媒传染病的防治作出贡献。

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  • Evolutionary enhancement of Zika virus infectivity in Aedes aegypti mosquitoes

    Zika virus (ZIKV) remained obscure until the recent explosive outbreaks in French Polynesia (2013–2014) and South America (2015–2016)1, 2, 3. Phylogenetic studies have shown that ZIKV has evolved into African and Asian lineages. The Asian lineage of ZIKV was responsible for the recent epidemics in the Americas1, 3. However, the underlying mechanisms through which ZIKV rapidly and explosively spread from Asia to the Americas are unclear. Non-structural protein 1 (NS1) facilitates flavivirus acquisition by mosquitoes from an infected mammalian host and subsequently enhances viral prevalence in mosquitoes4. Here we show that NS1 antigenaemia determines ZIKV infectivity in its mosquito vector Aedes aegypti, which acquires ZIKV via a blood meal. Clinical isolates from the most recent outbreak in the Americas were much more infectious in mosquitoes than the FSS13025 strain, which was isolated in Cambodia in 2010. Further analyses showed that these epidemic strains have higher NS1 antigenaemia than the FSS13025 strain because of an alanine-to-valine amino acid substitution at residue 188 in NS1. ZIKV infectivity was enhanced by this amino acid substitution in the ZIKV FSS13025 strain in mosquitoes that acquired ZIKV from a viraemic C57BL/6 mouse deficient in type I and II interferon (IFN) receptors (AG6 mouse). Our results reveal that ZIKV evolved to acquire a spontaneous mutation in its NS1 protein, resulting in increased NS1 antigenaemia. Enhancement of NS1 antigenaemia in infected hosts promotes ZIKV infectivity and prevalence in mosquitoes, which could have facilitated transmission during recent ZIKV epidemics.

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