首次!安进Cell子刊解析心血管药物新靶标三维结构
2017/05/20
手握全球首个PCSK9抗体的安进公司一直在积极开展心血管疾病药物的研发。5月18日,安进在这一领域又取得了一项新成果。来自安进亚洲研发中心的科学家们全球首次解析了最热门的心血管疾病药物新靶点之一APJ受体的三维结构。这一发现为心血管疾病新药设计和先导物优化提供了非常有价值的理论基础。


心血管疾病(CVD)是人类健康的最大威胁和第一大死亡原因。国内CVD患病率处于持续上升阶段。据估计,全国现有CVD患者2.9亿人[1],其中,脑卒中1300万、冠心病1100万、心衰450万、肺心病500万、风心病250万、先心病200万。然而,尽管如此,用于治疗心血管疾病的新药研发却长期滞后,部分原因是由于缺乏新的有效靶点。

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首次解析APJ受体三维结构


5月18日,在线发表于Cell子刊《结构》杂志上题为“Structural basis for apelin control of the human apelin receptor”的研究中,来自安进亚洲研发中心的科学家们全球首次解析了近年来最热门的心血管疾病药物新靶点之一APJ受体的三维结构。此项由安进亚洲研发中心和上海科技大学合作完成的研究为心血管疾病新药设计和先导物优化提供了非常有价值的理论基础。

APJ受体属于跨膜蛋白G-蛋白偶联受体(GPCR)家族中的一员,于1993年由加拿大科学家克隆发现[2];1998年,日本科学家发现并鉴定出APJ受体的第一组天然多肽配体[3];2013年,新加坡团队发现了其第二组多肽天然配体[4]

从1993年被发现,到此次三维结构被解析出来,这一过程经历了20年多年的时间。安进全球研发副总裁、亚洲研发中心负责人张明强博士告诉生物探索,三维结构解析关键的技术难点在于受体的稳定性。像许多膜蛋白一样,GPCR一旦被纯化,游离于细胞膜,就会变型变性,因此,需要系统的蛋白质工程将其稳定,同时,需要具有极高亲和力的配体将其固定于相关的构象。

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环状多肽激动剂AMG3054

多年来,安进公司一直在关注APJ受体这一靶点,并开展相关研究。公司已设计、合成、筛选、鉴定得到了具有极高亲和力的多肽配体,其中包括AMG3054。同时,研究团队通过系统定点突变和计算机辅助设计等方法得到了高表达的APJ受体。

过去20多年的研究表明,APJ受体是心血管功能的关键调节因子之一。APJ基因多态性与高血压和冠状动脉疾病风险增加相关。心力衰竭患者急性给药APJ受体天然多肽激动剂后,心肌收缩功能明显改善[5]然而,遗憾的是,天然多肽激动剂的半衰期太短,无法成药。

据介绍,AMG3054是一个含17个氨基酸的环状多肽激动剂,既保留了天然多肽的有效构象,又增加了结构的刚性和稳定性,生物活性与天然多肽配体一致。


在Cell子刊发表的2.6 Å晶体结构中,AMG3054被揭示采用内酰胺约束弯曲双位点配体结合模式与APJ受体相结合(上图)。受体表面结合位点被认为是“地址位点”,可帮助提高受体选择性;受体中心跨膜位点被认为是“信息位点”,负责激动受体,引起信号传递。

这些发现不仅对优化AMG3054这类多肽先导物有指导性意义,也为设计小分子药物提供了结构基础。

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持续加大新药研发投入

作为全球最大的生物制药公司,安进一直专注于有巨大未满足医疗需求的疾病领域,近年来持续加大对心血管疾病新药研发的投入,通过人类基因学大数据确认疾病靶点,建立了强大的心血管疾病新药研发管线。

2015年,安进抗慢性心衰的新药Corlanor®(ivabradine)以及降血脂新药Repatha®(evolocumab)在美国成功上市。值得一提的是,Repatha不仅是全球第一个获批上市的PCSK9抗体抑制剂,也是第一个和目前唯一获批准每月给药一次的PCSK9抑制剂,同时,它还是一个具有循证医学数据证明其可减少心血管事件的PCSK9抑制剂。

在今年三月完成发表的降胆固醇大型循证医学终点临床试验中,Repatha能最大程度的降低LDL-C水平,并高度降低心血管疾病风险。具体来说,在超过2万7千名受试者中,与安慰剂相比,Repatha使主要终点事件——心脏病发作、卒中、因胸痛(心绞痛)住院、血管再通或心血管死亡风险降低15%。第一年后,在较严重的次要终点(心血管死亡、心脏病发作或卒中)方面,Repatha治疗可使风险下降25%。此项全球49个国家参与的临床试验中,有1021例中国大陆病人参与, 积累了宝贵的国内病人数据。

张明强博士介绍称,目前安进的心血管疾病研发管线还包括了处在III期临床的Omecamtiv mecarbil和处于II期临床的AMG 899。前者是一个针对慢性心衰的小分子心肌肌球蛋白激动剂,后者是针对血脂异常的小分子胆固醇酯转移蛋白抑制剂。同时,公司还有一系列的早期研发项目正在积极推进中。

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未来5-10年发展趋势


安进亚洲研发中心

作为亚洲研发中心负责人,张明强博士表示,该中心致力于以科学为导向,与国内科学同仁进行广泛合作,力争为提升中国生物制药创新能力,服务中国患者做出积极贡献。

据悉,安进已与国家心血管病中心/医科院阜外医院签署谅解备忘录。双方建立起长期战略合作伙伴关系,将在转化医学、基础研究、临床科学、流行病学等领域共同开展多学科多渠道的广泛合作,致力于进一步提升我国心血管病的诊疗水平,促进心血管疾病新药研发。

谈及心血管疾病治疗未来5-10年的发展趋势,张明强博士强调,首先,应该让病人最大限度地受益于现有的治疗。比如,Repatha FOURIER临床试验已经证明大幅降低胆固醇可以进一步降低心血管疾病风险。那么,高血脂的医学治疗指南是否需要更新?药物的可及性是否需要改善?这些问题都是需要思考和解决的。此外,目前有一些心血管疾病还没有有效的治疗药物。举例来说,相对于收缩性心力衰竭,目前还没有能够非常有效治疗舒张性心力衰竭的药物。这些方面的研发在不久的将来应该会有所突破。

参考资料:

[1] 中国心血管病报告2016。

[2] Gene 136 355–360. (doi:10.1016/0378-1119(93)90495-O)

[3] Research Communications 251 471–476. (doi:10.1006/bbrc.1998.9489)

[4] Developmental Cell, 27(6), 672–680. doi:10.1016/j.devcel.2013.11.002

[5] Circulation. 2010 Apr 27;121(16):1818-27. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.911339

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  • Structural Basis for Apelin Control of the Human Apelin Receptor

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