惊人发现!Science 子刊封面:揭秘免疫疗法为何“无效”?
2017/05/13
近日,来自麻省总医院等机构的一项免疫疗法研究成果登上了《科学》杂志子刊Science Translational Medicine的封面。这项研究鉴定出了检查点抑制剂耐药性背后的一个惊人机制:巨噬细胞竟然会在给药一段时间后“抢夺”PD-1抗体。那么,巨噬细胞究竟是如何做到的呢?


5月10日,免疫疗法再次登上了Science Translational Medicine杂志的封面(论文标题:In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage–mediated resistance pathway in anti–PD-1 therapy)。来自麻省总医院(Massachusetts General Hospital ,MGH)等机构的科学家们揭开了免疫疗法耐药性背后的惊人机制。

利用免疫系统对抗癌症的免疫疗法是目前最具前景的抗癌“武器”之一。其中,免疫检查点抑制剂类的药物(如PD-1/PD-L1抗体)在一些患者中取得了显著的成功,少数患者还获得了长期生存。

截至目前,美国FDA已经先后批准了5款PD-1/PD-L1抗体上市(Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio以及Imfinzi),适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌、膀胱癌以及默克尔细胞癌。

如今,破解大部分患者不能响应这类革命性疗法背后的机制是很多科学家团队正在努力攻克的课题。


免疫检查点抑制剂“被抢了”!

在这项新成果中,MGH的研究小组发现,在一些小鼠癌症模型中,给药几十分钟后,设计用于阻断免疫抑制分子PD-1的抗体药物会被巨噬细胞从目标T细胞中移除。此外,研究还鉴定出了这一药物捕获(drug capture)过程背后的分子机制,这将有望帮助开发阻断这一过程的方法。

该研究的通讯作者Mikael Pittet博士说:“免疫检查点阻断剂在一些患者中非常有效,但对其他患者却束手无策。我们现在理解为什么这类疗法起效或者失败的能力相当有限。利用高分辨分子成像技术实时追踪免疫检查点药物,我们能够观察到给药后实时发生的事情。同时,基础这些发现,我们有望设计相应的方法,延长药物与作用目标结合的时间,改善治疗效果。”

包括PD-1在内的免疫检查点分子表达在CD8 T细胞的表面。这类细胞是免疫系统的“杀伤细胞”,负责攻击受损或病变的细胞,包括癌细胞。免疫检查点分子的作用是抑制T细胞响应。阻断这一由检查点分子控制的抑制通路是目前检查点阻断药物的作用机制。MGH的研究小组利用活体显微镜来追踪结肠癌小鼠模型中抗PD-1药物的活性。

正如预期的一样,研究小组观察到,标记抗体在几分钟内结合到CD8 T细胞的PD-1分子上。然而,仅仅20分钟后,这些药物就被肿瘤中的巨噬细胞给“抢夺”了。科学家们还在黑色素瘤和肺癌小鼠模型中观察到了相同的过程:抗体快速结合CD8 T细胞表面的PD-1分子,随后又被巨噬细胞摄取。

 

 

Checkpoint inhibitor antibodies being taken away from their targets by macrophages inside tumors.

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巨噬细胞如何实施“掠夺”?

为了确定抗体是如何从T细胞上被移除的,研究人员首次证实,巨噬细胞既不表达PD-1分子,也不“占有”不与T细胞结合的抗体。那么,究竟是怎么回事呢?

小鼠和人类肿瘤细胞实验表明,抗体清除过程是通过Fc区域(抗体的一部分)与巨噬细胞表面Fc受体相互作用完成的。在接受抗PD-1治疗之前先经过Fc受体抑制剂处理,不仅延长了药物与CD8 T细胞结合的时间,同时,使得小鼠模型中肿瘤完全消失了。

Pittet博士说:“我们用于在活体动物中对抗PD-1药物治疗进行成像的平台很容易就能用于研究其它的检查点阻断药物。”那么,是否相似的策略能够改善免疫检查点阻断在人类患者中的治疗结果呢?可能当前用于检测检查点阻断剂联合靶向巨噬细胞药物的临床试验能够回答这个问题。

免疫疗法成果不断

除上述研究外,近期科学家们在免疫疗法领域取得了大量重要成果。最近的两项进展于本月4日发表在Cell杂志上。题为“An Immune Atlas of Clear Cell Renal Cell Carcinoma”和题为“Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses”的两篇论文描绘了围绕肿瘤的免疫细胞明细图(Detailed maps)。这些重要的发现有望帮助判断开始治疗的最佳时间,开发更精准的癌症免疫疗法。Dana–Farber癌症研究所的免疫学家、肿瘤学家Nick Haining将这两篇论文比作报道肿瘤基因组测序的首批论文。详见:Nature聚焦!两篇Cell关键成果,让癌症免疫疗法更精准

此外,上月底,发表在Nature杂志上的一篇论文(题目:Tumour ischaemia by interferon-γ resembles physiological blood vessel regression)发现,T细胞产生的干扰素-γ(IFN- γ)在治疗中起着关键作用:它切断了肿瘤的血液供应。这一成果为如何改善T细胞疗法用于实体瘤治疗提供了重要线索。详见:Nature再次证实!做更好的癌症免疫疗法,这个分子很重要

参考资料:

Molecular imaging reveals mechanism for resistance to immune checkpoint blockade

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  • In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage–mediated resistance pathway in anti–PD-1 therapy

    Monoclonal antibodies (mAbs) targeting the immune checkpoint anti–programmed cell death protein 1 (aPD-1) have demonstrated impressive benefits for the treatment of some cancers; however, these drugs are not always effective, and we still have a limited understanding of the mechanisms that contribute to their efficacy or lack thereof. We used in vivo imaging to uncover the fate and activity of aPD-1 mAbs in real time and at subcellular resolution in mice. We show that aPD-1 mAbs effectively bind PD-1+ tumor-infiltrating CD8+ T cells at early time points after administration. However, this engagement is transient, and aPD-1 mAbs are captured within minutes from the T cell surface by PD-1− tumor-associated macrophages. We further show that macrophage accrual of aPD-1 mAbs depends both on the drug’s Fc domain glycan and on Fcγ receptors (FcγRs) expressed by host myeloid cells and extend these findings to the human setting. Finally, we demonstrate that in vivo blockade of FcγRs before aPD-1 mAb administration substantially prolongs aPD-1 mAb binding to tumor-infiltrating CD8+ T cells and enhances immunotherapy-induced tumor regression in mice. These investigations yield insight into aPD-1 target engagement in vivo and identify specific Fc/FcγR interactions that can be modulated to improve checkpoint blockade therapy.

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