Nature Medicine:减缓疼痛?多睡一会
2017/05/10
5月8日,Nature子刊《Nature Medicine》在线发表一篇文章揭示了一种恶性循环:长期睡眠不足影响小鼠警觉性,从而增加它们对疼痛的敏感性。借助这一发现,科学家们针对慢性疼痛提出两种改善方法:确保更多的睡眠;借助咖啡因、莫达非尼(modafinil)等化合物减缓对疼痛的过度敏感。


5月8日,Nature子刊《Nature Medicine》在线发表一篇题为“Decreased alertness due to sleep loss increases pain sensitivity in mice”的文章揭示了一种恶性循环:长期睡眠不足影响小鼠警觉性,从而增加它们对疼痛的敏感性。

借助这一发现,科学家们针对慢性疼痛提出两种改善方法:确保更多的睡眠;借助咖啡因、莫达非尼(modafinil)等化合物减缓对疼痛的过度敏感。重要的是,这两种方法已经在动物实验室中得到验证,且效果优于常见的止痛药,例如布洛芬(ibuprofen)、吗啡(morphine)。

如何让小鼠不睡觉?让它们玩!

来自于波士顿儿童医院的疼痛生理学家Alban Latremoliere和BIDMC睡眠生理学家Chloe Alexandre带领团队完成了这一有意思的研究。

首先,他们依据脑电图、肌电图数据了解健康小鼠正常的睡眠规律。Latremoliere表示:“我们对于每一只小鼠的睡眠时间、疼痛敏感程度都有精准的基线数据。”

随后,他们将需要构建缺觉的小鼠。不同于其他的睡眠研究(通过在跑步机上不停地走强迫小鼠保持清醒),Latremoliere和Alexandre团队采取了“投其所好”的策略:让小鼠们玩!

他们以安逸的方式缩减小鼠的睡眠时间,例如在它们本该睡觉的时间(借助于脑电图、肌电图判断)提供玩具,从而延长它们的清醒时间。这一方式实际上是与人类拒绝睡觉的理由类似,很多人因为沉迷于电视剧、游戏等多种娱乐方式而延迟休息时间。

为了让小鼠保持清醒,研究人员需要一直看护它们。在小鼠开始困倦之时(借助于脑电图、肌电图判断),研究人员会为它们提供定制的玩具(能够吸引小鼠兴趣,例如筑巢、啃咬东西等等),同时又很谨慎地避免过度刺激它们。

通过这种方式,研究团队让小鼠们连续5天维持在睡眠不足的状态下,并监测它们的睡眠状况、应激激素(以确保它们并未受到压力)以及对疼痛的敏感程度。

这里面涉及一个问题:如何测量小鼠的疼痛敏感性?研究团队将小鼠放置于冷、热以及接触辣椒素的环境中,通过测量小鼠离开不适环境或者舔掉辣椒素的时间评估对疼痛的敏感程度。

Alexandre 表示:“我们发现,连续5天适度睡眠缺失会显著增加健康小鼠对疼痛的敏感程度。”


Chloe Alexandre和Alban Latremoliere

止痛剂 VS 清醒剂

在这样的背景下,研究人员发现了令人意外的结果:常用的止痛药并不能减缓因为睡眠缺失而导致的疼痛敏感。而且,对于欠缺睡眠的小鼠,吗啡的止痛功效会大大受损。

这意味着,使用这些止痛药缓解疼痛的患者不得不加大剂量,以弥补因睡眠不足而减弱的疗效。但是,药量的增加无疑会增加副作用的风险。

相比之下,咖啡因、莫达非尼等用来保持清醒的化合物却能够成功阻止因急性或慢性睡眠不足引发的疼痛过敏。有意思的是,对于睡眠充足的小鼠,这些化合物并没有止痛的功效。

一种治疗慢性疼痛的新方法?

这一研究表明,咖啡因、莫达非尼等化合物可以缓解慢性疼痛带来的恶性循环:疼痛影响睡眠,睡眠不足加剧痛感,进一步影响睡眠。但是,这类化合物的止痛效果取决于动物的生理状态。

研究人员认为,对于深受慢性疼痛折磨的患者,相比于服用止痛药,“良好的睡眠习惯或者使用改善睡眠的药物/方法+白天摄取保持清醒的化合物打破疼痛恶性循环”这一策略可能会更有效果。

参考资料:

To improve chronic pain, get more sleep (coffee helps too)

查看更多
  • Decreased alertness due to sleep loss increases pain sensitivity in mice

    Extended daytime and nighttime activities are major contributors to the growing sleep deficiency epidemic1, 2, as is the high prevalence of sleep disorders like insomnia. The consequences of chronic insufficient sleep for health remain uncertain3. Sleep quality and duration predict presence of pain the next day in healthy subjects4, 5, 6, 7, suggesting that sleep disturbances alone may worsen pain, and experimental sleep deprivation in humans supports this claim8, 9. We demonstrate that sleep loss, but not sleep fragmentation, in healthy mice increases sensitivity to noxious stimuli (referred to as 'pain') without general sensory hyper-responsiveness. Moderate daily repeated sleep loss leads to a progressive accumulation of sleep debt and also to exaggerated pain responses, both of which are rescued after restoration of normal sleep. Caffeine and modafinil, two wake-promoting agents that have no analgesic activity in rested mice, immediately normalize pain sensitivity in sleep-deprived animals, without affecting sleep debt. The reversibility of mild sleep-loss-induced pain by wake-promoting agents reveals an unsuspected role for alertness in setting pain sensitivity. Clinically, insufficient or poor-quality sleep may worsen pain and this enhanced pain may be reduced not by analgesics, whose effectiveness is reduced, but by increasing alertness or providing better sleep.

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