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中科院学者最新Cell文章:长非编码RNA的新调控作用

2017/05/08 来源:生物通
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导读
今年的“中国青年女科学家奖”已经揭晓,来自中科院生化与细胞所陈玲玲研究员等十位年轻女科技工作者从111个单位提名的216位有效候选人中脱颖而出,被授予“中国青年女科学家奖”。其中陈玲玲研究员长期从事人类基因组中的“暗物质”——长非编码RNA(IncRNA)研究,探索它们在正常生命活动中的关键作用,以及与疾病小胖威利症,癌症等发生的关联。

本文转载自生物通


5月5日,国际著名学术期刊《细胞》Cell杂志发表了陈玲玲研究组关于长非编码RNA的最新研究成果:“SLERT regulates DDX21-rings associated with Pol I transcription”,该成果揭示了长非编码RNA SLERT 在细胞核仁功能和RNA聚合酶I (Pol I) 转录过程中的重要作用机制。

人体细胞中含有约400个拷贝的核糖体DNA (rDNA) 序列,分布于五条染色体上,这些含有rDNA序列的区域被称为核仁组织区 (nucleolar organizing region, NOR)。核仁围绕NOR形成,是RNA聚合酶I转录核糖体RNA (rRNA) 以及rRNA加工的重要场所。rRNA转录失调与疾病发生密切关联。rRNA转录不足意味着核糖体生成障碍,这将导致骨髓衰竭性贫血;而rRNA转录过多则易引发多种癌症。由于rDNA序列具有高度重复性,因而这些序列上非常相似的rDNA的差异表达如何实现和相关Pol I转录调控机制等仍然未知。

经典的长非编码RNA和mRNA结构相似,含有5' 端帽子及3' 端多聚腺苷酸尾巴结构,广泛参与各种重要生命活动的调控。此外,近期陈玲玲研究组和国际上其他研究人员相继发现哺乳动物细胞内还存在一系列具有特殊结构的长非编码RNA分子家族,例如具有小核仁RNA (snoRNA) 特殊结构的lncRNAs和环形RNA等,并具有重要调控功能。

这项研究通过前期创建的不含poly(A)尾RNA的全转录组测序和分析,发现了一条来源于人蛋白编码基因TBRG4内含子区域的全新lncRNA,其分子两端含有 snoRNA 结构,并促进核糖体RNA前体 (pre-rRNA) 的转录,因此将之命名为SLERT (snoRNA-ended lncRNA enhances pre-ribosomal RNA transcription)。

研究发现,SLERT来自于tbrg4 pre-mRNA的可变剪切,定位于细胞核仁中 (如图所示)。利用CRISPR/CAS9技术对SLERT进行精确敲除,研究人员发现SLERT的缺失导致了Pol I转录活性的降低。进一步研究发现,SLERT可以与RNA解旋酶DDX21结合。蛋白与lncRNAs相互作用定量预测

研究人员通过采用结构照明显微技术 (Structured Illumination Microscopy, SIM) 对DDX21在细胞核仁中的定位进行了详尽细致的观察,首次发现了DDX21在细胞核仁中围绕Pol I复合体,形成直径约为400nm的环状结构 (如图所示)。有意思的是,这一环状结构的形成与Pol I转录偶联并抑制Pol转录。深入的研究表明,SLERT与DDX21的结合可以改变DDX21的蛋白构象,从而调整了DDX21环在细胞核仁中的规则排布,最终通过解除DDX21环对Pol I的抑制作用来起到正调控Pol I转录的功能。值得一提的是,实验人员还发现SLERT的敲除可以抑制小鼠的体外成瘤作用,这一发现也为针对pre-rRNA转录的肿瘤靶向治疗提供了新的靶标。

这一研究首次在人类细胞中发现了可以调控Pol I转录的长非编码RNA,并阐释了此RNA与众不同的功能,拓展了长非编码RNA的作用机制。该研究通过多种实验手段,阐析了rDNA,DDX21环、RNA聚合酶I、SLERT以及pre-rRNA相互的分子机制,揭示了DDX21环的大小对于Pol I转录的调控机制 (如图所示) 以及SLERT对DDX21环的控制作用,提出了一种通过SLERT-DDX21环对Pol I转录调控并进而控制rDNA的差异表达的机制。该工作以崭新的视角揭示了Pol I转录的新机制,也为进一步研究核仁结构及功能提供了新方向。

参考资料:

SLERT regulates DDX21-rings associated with Pol I transcription

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