Nature子刊:抗生素或可用于治疗帕金森病
2017/05/08
帕金森病至今仍然没有有效的药物能够阻止疾病发展,2月份发表在Scientific Reports上发表的一项研究表明,一种已经被用了半个多世纪的抗生素——强力霉素或许能够通过调节α-synuclein的聚集产生治疗帕金森病的效应。


帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经退行性疾病。黑质纹状体多巴胺能神经元死亡,多巴胺(DA)分泌减少和路易小体的形成是帕金森病的重要病理特征。至今仍然没有药物能有效地阻止疾病发展。2月份发表在Scientific Reports上发表的一项研究表明,一种已经被用了半个多世纪的抗生素——强力霉素或许能够在低剂量下治疗帕金森病。

据作者介绍,强力霉素降低了α-synuclein的毒性,α-Synuclein主要分布在神经细胞的突触前膜,是一种与Parkinson病发生发展密切相关的蛋白质。在某些条件下,α-synuclein在中枢神经系统的细胞中错误折叠形成路易小体,产生异常聚集和积累,从而导致细胞损伤,被认为是多巴胺能神经元死亡的主要原因之一。

来自圣保罗大学的三名巴西科学家,Elaine Del-Bel、Leandro R. S. Barbosa和Rosangela Itri参加了这项研究。 Del-Bel说:“我们从小鼠实验中获得了令人振奋的数据,希望这种神经保护作用在人类中也能被观察到。这种治疗可以阻止帕金森病的进展,我们计划不久后就开始进行临床试验。”

意外的发现

这一发现发生在五年前,当时,Del-Bel的以前学生Marcio Lazzarini在德国马普研究所进行博士后研究。在小鼠实验中寻找帕金森病可能的替代治疗方法时,研究小组使用常用的6-羟基多巴胺(6-OHDA)来诱导帕金森小鼠模型,6-OHDA是一种导致多巴胺能神经元死亡的神经毒素。

“令我们吃惊的是,40只给予6-OHDA的小鼠只有2只发生了帕金森症的症状,而其余的则保持健康。”Del-Bel说。 “一名实验室的技术人员发现小鼠误食了含强力霉素的食物,所以我们猜想它可能有保护神经元的作用。”

研究小组重复了实验,设置了第二组动物,腹膜注射给予低剂量的强力霉素,而不是通过饲料中摄入,这两个实验最终都成功了。

了解强力霉素神经保护作用背后的机制是近期研究重点,研究小组最近与阿根廷和法国的研究人员开展了合作。


胶质细胞,线粒体和α-synuclein的相互作用  图片来源:Scientific Reports

强力霉素通过影响α-synuclein的聚集发挥作用

在这些涉及结构和光谱分析的新试验中,研究小组将重点放在了α-synuclein上。α-synuclein能够聚集淀粉样纤维,大的淀粉样纤维对细胞无毒性,但α-synuclein形成的寡聚体会损伤神经元。研究人员合成了α-synuclein的小寡聚体,并进行了体外试验,以了解强力霉素是否能够干扰聚集和原纤维形成过程。

通过三种技术,核磁共振,X射线散射和红外光谱,研究人员能够观察到两种不同的情况。在不含强力霉素的培养基中,α-synuclein聚集并开始形成淀粉样纤维。在含有抗生素的培养基中,α-synuclein形成另一种不同形状和大小的聚集。 “在细胞和模型膜的实验中,我们观察到这种聚集对细胞膜没有造成损害。”Itri说。

研究人员利用培养的永生化的人神经母细胞瘤细胞进行试验。通过透射电子显微镜的观察,研究小组发现培养基中强力霉素的存在使α-synuclein聚集减少了80%以上。 “结果就是,细胞活力也增加了80%以上。”Del-Bel说。

Del-Bel更深入研究了强力霉素治疗小鼠的效果。 “我们还没有发表任何数据,但我可以马上说,强力霉素能改善动物模型的疾病症状,”Del-Bel补充道, “初步结果表明,除了通过减少某些细胞因子释放产生的抗炎作用外,强力霉素还改变了帕金森病发展的关键基因的表达。”

Del-Bel表示,α-synuclein聚集不仅对神经元造成损害,而且对星形胶质细胞和其他胶质细胞也具有毒性。除了帕金森病,这一过程与其他神经退行性疾病发展也密切相关,例如路易小体痴呆(LBD)。未来的研究将调查强力霉素是否对这些疾病也有效果。

参考资料:

Repurposing doxycycline for synucleinopathies: remodelling of α-synuclein oligomers towards non-toxic parallel beta-sheet structured species

Antibiotic doxycycline may offer hope for treatment of Parkinson's disease

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